Borstkanker verspreidt zich agressiever tijdens het slapen

’s Nachts circuleren er veel meer kankercellen in het bloed, wat erop kan wijzen dat het slaap-waakritme een rol kan spelen in de diagnose en behandeling van de ziekte.

Door Sanjay Mishra
Gepubliceerd 25 jul. 2022 15:15 CEST
CTC_at_night

Op deze scan van een elektronenmicroscoop is een cluster van circulerende tumorcellen (CTC’s) te zien in een microfluïdisch filter, dat wordt gebruikt voor het analyseren van bloedmonsters. Alle cellen zijn afkomstig van één en dezelfde patiënt. Clusters van uitgezaaide cellen, die kleiner zijn dan een punt in een krantenartikel, zweven in het bloed rond en worden opgenomen door gezond weefsel, zodat de kanker zich kan verspreiden. 

Foto door Martin Oeggerli

De ingebouwde hoofdklok in onze hersenen is niet alleen maar een biologisch regelmechanisme dat ervoor zorgt dat we elk etmaal ’s nachts inslapen en ’s ochtends weer ontwaken. Dit systeem controleert ook de ups en downs van onze dagelijkse hormoonspiegels en regelt de lichaamstemperatuur, het hongergevoel, de spijsvertering en nog honderden andere fysiologische functies. Uit een onderzoek naar mensen met borstkanker is nu gebleken dat kankercellen deze hormooncyclussen gebruiken om zich te verspreiden terwijl de patiënt slaapt. 

Kankercellen zaaien uit wanneer cellen zich losmaken van de oorspronkelijke tumor, de wand van een bloedvat doorbreken en via de bloedbaan of het lymfestelsel naar andere locaties worden meegevoerd. Deze uitzaaiingen of metastases veroorzaken de meeste sterfgevallen onder kankerpatiënten. Wetenschappers gingen er altijd vanuit dat er gedurende de dag voortdurend circulerende tumorcellen of CTC’s in de bloedbaan terechtkomen, maar uit het nieuwe onderzoek blijkt nu dat bij patiënten met borstkanker de meeste CTC’s niet tijdens waakuren in het bloed circuleren, maar in de late fase van de slaap, kort vóór het ontwaken. 

‘Als de patiënt slaapt, wordt de tumor wakker,’ zegt Nicola Aceto, moleculair biologe aan de Zwitserse ETH Zürich, die de leiding had over het onderzoek. 

De studie levert nieuwe inzichten op in de biologische mechanismen die kankercellen gebruiken om zich te verspreiden en biedt artsen de mogelijkheid om de voortgang van kankers en uitzaaiingen van tumoren te volgen door het hanteren van een nauwgezet dag- en nachtrooster voor het nemen van bloedmonsters. 

‘We laten duidelijk zien dat het tijdstip waarop bloedmonsters worden genomen, enorm belangrijk is voor een betere diagnose,’ zegt Zoi Diamantopoulou, kankercelbioloog in het laboratorium van Aceto en hoofdauteur van de nieuwe studie. 

De wetenschappers benadrukken dat het onderzoek niet betekent dat tumoren worden veroorzaakt door slaap of rust. Wat in de studie wordt aangetoond, is dat de verspreiding van een kwaadaardige tumor – wanner die zich eenmaal heeft gevormd – wordt beïnvloed door het slaap-waakritme van de patiënt en de daarbij behorende hormonale veranderingen. ‘Voor patiënten die kanker hebben, is een goede nachtrust van vitaal belang, want die zorgt ervoor dat de rest van hun lichaam sterk genoeg is om de behandeling te doorstaan en de ziekte te bestrijden,’ zegt Harrison Ball, een postdoctoraalstudent van de University of Michigan die werd uitgenodigd om commentaar te geven op Aceto’s onderzoek. 

Slaap is bevorderlijk voor een sterke immuunafweer, wat natuurlijk belangrijk is voor het voorkomen van kanker. ‘Ons immuunsysteem werkt het best als we voldoende nachtrust krijgen,’ zegt Sunitha Nagrath, een chemisch ingenieur van de University of Michigan in Ann Arbor die instrumenten ontwikkelt voor het isoleren en bestuderen van zeldzame cellen bij kankerpatiënten. ‘Kanker verspreidt zich ’s nachts misschien agressiever, maar het lichaam kan terugvechten als het immuunsysteem in goede conditie verkeert.’ 

De resultaten van het onderzoek werpen nieuw licht op een belangrijk hiaat in onze kennis over de biologie van kanker. ‘Vooral de bevinding dat er ’s nachts meer en agressievere CTC’s circuleren, is van groot belang,’ zegt Francis Lévi, een medisch oncoloog van de Université Paris-Saclay die al dertig jaar onderzoek doet naar de invloed van dag-en-nachtritmen op onze gezondheid en op ziekten. Uit Lévi’s eigen onderzoek blijkt dat de toxiciteit en bijwerkingen van bepaalde kankermedicijnen sterk verminderd zouden kunnen worden door het tijdstip te veranderen waarop ze worden toegediend. Op dit onderzoeksgebied – dat chronotherapie wordt genoemd – wordt ook gekeken naar het feit dat het tijdstip van toediening voor mannen en vrouwen verschilt. 

‘Toch zal het waarschijnlijk nog tientallen jaren duren en heel wat klinische tests vergen voordat artsen beseffen dat het tijdstip van grote invloed is,’ zegt Christoph Scheiermann, immunoloog aan de Université de Genève. Maar op grond van dit nieuwe onderzoek denkt hij dat het nemen van bloedmonsters op de juiste tijdstippen nu al van groot belang voor de diagnose kan zijn. 

Slaap-waakritmes  

Wetenschappers doen al sinds de achttiende eeuw onderzoek naar de biologie van slaap-waakritmes, oftewel de chronobiologie. Het was de Franse astronoom Jacques d’Ortous de Mairan die in 1729 als eerste aantoonde dat de blaadjes van springzaad gedurende het 24-uursritme van de slaap-waakcyclus open en dicht bleven gaan, ook als de plant in volstrekte duisternis werd geplaatst. Dat betekende dat springzaad over een interne klok beschikte waarmee het tijdsverloop werd bijgehouden. Bij gewervelde dieren maar ook bij planten, schimmels en bacteriën werken dat soort biologische klokken op daglicht, zodat ze synchroon lopen met de omgeving. Dat verklaart ook waarom sommige diersoorten, waaronder katten, nachtdieren zijn en sommige algen na zonsondergang hun bioluminescentie versterken. 

De hoofdklok in het menselijke brein is geen abstract concept. De klok bestaat uit een verzameling van naar schatting 20.000 ‘klokneuronen’, die zich in het voorste gedeelte van de hypothalamus bevinden, in een gebied dat ‘nucleus suprachiasmaticus’ wordt genoemd. Van daaruit wordt de hele 24-uurscyclus van fysiologische veranderingen en gedragingen – het circadiane ritme (van het Latijns voor ‘circa één dag’) – aangestuurd. Deze bundel van zenuwcellen ontvangt lichtsignalen van het netvlies en zorgt in andere regio’s van de hersenen en in organen als de lever en de nieren voor het regelmatig tikken van ’slaaf-oscillatoren’. Het hele proces wordt aangedreven door het in- en uitschakelen van talloze genen. In 2017 werden Jeffrey Hall, Michael Rosbash en Michael Young onderscheiden met de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor hun ontdekking van de genen die de radertjes van deze interne klok aandrijven. Bij mensen vertoont tenminste dertig procent van alle genen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van eiwitten een cyclische activiteit in de organen waar ze actief zijn. En dat percentage zal waarschijnlijk nog toenemen naarmate genetische activiteiten beter gevolgd kunnen worden. 

Hoewel de meerderheid van de genen in gezonde cellen in de vroege ochtend en late middag het actiefst zijn, bereiken andere hun actiefste punt in de vroege nacht tijdens het slapen, tenzij er wordt gegeten. ‘Doorgaans vindt deze synchronisatie plaats door middel van het vrijkomen van verschillende signaalstoffen, waaronder hormonen, die in het hele lichaam circuleren,’ legt Ball uit. 

Als het donkerder wordt, maken de circadiane klokneuronen het ‘slaaphormoon’ melatonine aan. Ook genen die verantwoordelijk zijn voor de productie van andere hormonen – zoals leptine (dat het hongergevoel en onze trek in voedsel regelt) en cortisol (dat op stress reageert, ziekten bestrijdt en ons ’s ochtends doet ontwaken) – lopen synchroon met de dag-nachtcyclus. 

Als bezigheden van mensen niet aansluiten op deze 24-uurscyclus – bijvoorbeeld bij mensen die ’s nachts werken en dus actief zijn als het donker is en slapen als het licht is – leidt de verstoring van het circadiane ritme tot een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker. Zo lopen stewardessen en nachtzusters een licht verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker, wat mogelijk wordt veroorzaakt door de verstoring van hun circadiane ritme. Ook uit laboratoriumtests op muizen is gebleken dat de dieren een verhoogd risico op de ontwikkeling van tepelkanker lopen als ze worden onderworpen aan de nagebootste omstandigheden van ‘nachtwerk’.  

Vandaar ook dat de International Agency for Research on Cancer oordeelt dat het werken op ongebruikelijke uren, zoals stewardessen en nachtzusters vaak doen, ‘waarschijnlijk kankerverwekkend’ is. Volgens Lévi lijkt nachtwerk ook het risico op prostaatkanker, hart- en vaataandoeningen en diverse andere chronische ziekten te vergroten en mensen kwetsbaarder te maken voor infecties. 

Hoewel onduidelijk is waarom verstoringen van het slaap-waakritme in verband staan met een verhoogd risico op kanker, komt uit diverse studies naar voren dat zulke verstoringen tot een onderdrukking van de immuunafweer, chronische ontstekingen en versnelde celdeling zouden kunnen leiden. 

‘Immuuncellen hebben een circadiane klok en vertonen dagelijkse schommelingen in hun functioneren,’ zegt Kazuhiro Yagita, internist aan de Medische Universiteit van de Prefectuur Kyoto in Japan. 

De mate waarin witte bloedlichaampjes in het bloed circuleren, bereikt tijdens de rustfase een piek, bij mensen ’s nachts en bij muizen overdag. Witte bloedlichaampjes helpen het lichaam om infecties en andere ziekten te bestrijden, dus als de omgevingscyclus en de interne circadiane klok niet op elkaar aansluiten, raakt de stofwisseling van cellen volgens Yakita van slag en functioneert daardoor minder goed. Aan de andere kant is ‘slaap zeer goed voor de bescherming tegen kanker en het verlagen van het risico op kanker.’ 

Maar als cellen eenmaal carcinogeen zijn geworden, onttrekken ze zich aan het circadiane ritme. ‘Normaliter vertonen kankercellen niet de schommelingen in hun activiteit die je in cellen van gezond weefsel ziet,’ zegt Scheiermann. ‘Ze weten gewoon niet hoe laat het is.’ 

Daarom was het voor wetenschappers ook een verrassing dat in de studie van de ETH Zürich werd aangetoond dat hormonen die een belangrijke rol spelen in het circadiane ritme, zoals melatonine en testosteron, een directe invloed hebben op de productie van CTC’s. 

Nachtelijk onderzoek 

Toen onderzoekers merkten dat er verschillen bestonden in het aantal kankercellen in bloed dat op verschillende tijdstippen bij kankerpatiënten was afgenomen, wilden ze daar meer over weten, aldus Aceto. 

‘We ontdekten dat het vrijkomen van CTC’s overdag niet gelijkmatig verliep, maar allerlei fluctuaties vertoonde,’ zegt Diamantopoulou. ‘Daardoor waren we vastbesloten om nader onderzoek te doen naar de wijze waarop het vrijkomen van CTC’s wordt gereguleerd.’  

Wetenschappers hadden al het vermoeden dat hormonen als melatonine (dat de slaap reguleert) en corticosteroïden (die onder meer verantwoordelijk zijn voor het evenwicht tussen de stressrespons, de energiehuishouding, de lichaamstemperatuur, de waterbalans en andere belangrijke fysiologische processen) ook van invloed waren op de tijdstippen waarop kankercellen in de bloedbaan vrijkomen. Deze hormonen zijn welbekende signaalstoffen die het circadiane ritme aandrijven en bereiken hun hoogste niveau tussen drie en half vijf ’s nachts. Dus nam Diamantopoulou bij dertig opgenomen patiënten met borstkanker bloed af – om vier uur ’s nachts en opnieuw om tien uur ’s ochtends. ‘Het zou gemakkelijker voor de patiënten zijn geweest als dat wat vroeger of later zou zijn gebeurd, en het was bovendien lastig om de bloedmonsters op die tijdstippen te analyseren,’ zegt zij.

Diamantopoulou ontdekte dat bijna tachtig procent van de CTC’s werd aangetroffen in bloedmonsters die om vier uur ’s nachts waren genomen, dus gedurende de rustfase van de patiënten. Om de resultaten beter te kunnen verklaren, herhaalden de onderzoekers het experiment bij muizen waarin op kunstmatige wijze kanker was opgewekt. Omdat muizen nachtdieren zijn, waren hun CTC’s gedurende de dag – wanneer de dieren rustten en sliepen – maar liefst 88 maal hoger dan ’s nachts, wanneer ze actief waren. Toen de onderzoekers de slaap-waakcyclus van de muizen verstoorden, nam het aantal kankercellen in hun bloed af. 

De kankercellen die tijdens de rustfase in de bloedbaan terecht waren gekomen, vertoonden een verhoogde celdeling in vergelijking tot gezonde cellen. De kwaadaardige cellen ontwikkelden zich ook vaker tot nieuwe tumoren, wat erop wijst dat CTC’s die tijdens de slaap in de bloedbaan vrijkomen, vaker tot uitzaaiingen leiden. 

‘Na het vrijkomen van deze CTC’s worden ze waarschijnlijk meteen door ander weefsel opgenomen, dus dat is voor mij het spannendste gedeelte van de studie,’ zegt Scheiermann. ‘Het is verrassend dat niet alleen het aantal cellen verschilde, maar dat de CTC’s in de rustfase ook agressiever waren dan CTC’s die maar een paar uur later vrijkwamen,’ zegt Nagrath. 

Omdat het hormoon melatonine ervoor zorgt dat er meer CTC’s vrijkomen en meer tumoren worden gevormd, zouden die uitwerkingen afgeremd kunnen worden met behulp van een chemische stof die de werking van melatonine blokkeert. Insuline daarentegen heeft een gunstige uitwerking op de verspreiding van CTC’s, wat erop wijst dat deze vrij circulerende kankercellen nog altijd gevoelig zijn voor de signalen van de slaap-waakcyclus en het circadiane ritme. 

‘Het is volstrekt logisch dat deze CTC’s zich in de rustfase sneller verspreiden en ook vaker delen. Dat patroon komt overeen met het gedrag van niet-carcinogene cellen,’ zegt Ball. De resultaten van het nieuwe onderzoek kunnen niet alleen leiden tot nieuwe benaderingen voor het ontnemen van biopsieën bij kankerpatiënten, maar roepen ook de vraag op of kankermedicijnen op verschillende tijdstippen van de dag zouden moeten worden toegediend. 

De chronotherapie – het idee om de dosering van medicijnen af te stemmen op het circadiane ritme van de patiënt – staat nog in de kinderschoenen, maar uit het onderzoek van Lévi blijkt dat de werking en verdraaglijkheid van tientallen kankermedicijnen verbeterd kan worden als men rekening houdt met het circadiane ritme van de patiënten. Uit andere onderzoekingen is naar voren gekomen dat chronotherapie ten goede kan komen aan patiënten met borst-, baarmoederhals- of longkanker. 

‘We hebben aanzienlijke verschillen in toxiciteit geconstateerd – tot wel vijfmaal minder toxiciteit en een tweemaal zo hoge werkzaamheid – tussen een normale chemotherapeutische behandeling die in een constant ritme werd toegediend en dezelfde behandeling die op het circadiane ritme was afgestemd,’ zegt Lévi. En een klinisch onderzoek onder leiding van Lévi naar patiënten met colorectale kanker lijkt erop te wijzen dat het toedienen van doseringen in overeenstemming met het circadiane ritme verschillende voordelen voor mannen en vrouwen kan opleveren. 

Volgens Lévi vormen de bevindingen van Aceto een belangrijke basis voor verder onderzoek. ‘Bij dat onderzoek zijn slechts twee tijdpunten getest, wat natuurlijk niet genoeg is,’ zegt hij. Ook kunnen er duidelijke verschillen bestaan tussen de circadiane ritmes van de patiënten, zoals uit proeven met muizen is gebleken. ‘Patiënten kunnen een geheel eigen “chronotype” hebben; kijk maar naar de verschillen tussen ochtendmensen en nachtmensen. Bovendien kan het circadiane ritme van patiënten verstoord worden door de aard van de tumor en de chemotherapie die wordt toegepast,’ zegt hij. 

Hoe zal het onderzoek op dit gebied verdergaan? Volgens Nagrath is het nodig om ‘te controleren of deze observaties voor alle soorten kanker gelden of alleen voor kankers die gevoelig zijn voor hormonen, zoals borstkanker.’ 

Dit artikel werd oorspronkelijk in het Engels gepubliceerd op nationalgeographic.com

Lees meer

Dit vindt u misschien ook interessant

Wetenschap
Is de COVID-19-pandemie voorbij?
Wetenschap
Antwoord op zes grote vragen over de nieuwe boosters tegen de omikronvariant
Wetenschap
Hoe extreme hitte schadelijk kan zijn voor zwangere vrouwen
Wetenschap
Nieuwe stimulans voor ‘de-extinctie’ van buidelwolf
Wetenschap
In onbruik geraakt pokkenvaccin is weer nodig – tegen apenpokken

Ontdek Nat Geo

  • Dieren
  • Milieu
  • Geschiedenis en Cultuur
  • Wetenschap
  • Reizen
  • Fotografie
  • Ruimte
  • Video

Over ons

Abonnement

  • Abonneren
  • Schrijf je in
  • Shop
  • Disney+

Volg ons

Copyright © 1996-2015 National Geographic Society. Copyright © 2015-2021 National Geographic Partners, LLC. Alle rechten voorbehouden.