Vaarwel ontstekingen? Nieuwe aanpak zou veel ziekten kunnen genezen.

Kanker, veroudering en ernstige vormen van COVID-19 worden allemaal in verband gebracht met schade die door ontstekingsreacties wordt aangericht. Inmiddels richten wetenschappers hun aandacht op het vinden van nieuwe en revolutionaire behandelmethoden.

Door Connie Chang
Gepubliceerd 8 mrt. 2022 11:38 CET
Rheumatoid Arthritis

Röntgenopnamen van beide handen en polsen van een 54-jarige patiënt met reumatoïde artritis. Op de foto van de rechterhand (links) zijn de symptomen van artritis in de polsgewrichten te herkennen. De holle ruimten in het botweefsel zijn verkleind en de botten beginnen te vergroeien. Bij de linkerhand (rechts) zijn er op de knokkels benige groeisels te zien, die ontstekingen veroorzaken. Reumatoïde artritis is een degeneratieve auto-immuunziekte die vooral het gewrichtskapsel rond synoviale gewrichten aantast en daar chronische ontstekingen veroorzaakt. De ziekte kan invaliderend en pijnlijk zijn en tot misvormingen en het verlies van bewegingsfuncties en mobiliteit leiden.

Foto door Image by ZEPHYR, Science Source

Toen Lauren Finney Harden opgroeide in Atlanta, Georgia, had ze altijd last van allergie en de bijbehorende ontstekingsreacties. Maar nadat ze in 2007 voor haar eerste baan naar New York was verhuisd, begonnen die ontstekingen overal in haar lichaam op te spelen.

‘Ik had over m’n hele lichaam gekmakende jeuk en vreemde problemen met mijn spijsvertering. Ik liet zulke grote boeren dat ik dacht dat ik moest overgeven, maar dan gaf ik alleen maar lucht op,’ zegt zij. Uiteindelijk werd bij haar lupus geconstateerd, een autoimmuunziekte waarbij het afweersysteem de eigen weefsels en organen van het lichaam aanvalt. Ze kreeg het medicijn prednison voorgeschreven, een corticosteroïde die alle ontstekingsreacties platlegt.

Maar zoals wel vaker was de remedie erger dan de kwaal. ‘Ik zag eruit alsof ik vier maanden zwanger was,’ vertelt Finney Harden, ‘en ik was om de week verkouden; mijn immuunafweer werkte niet meer.’

Helaas zijn de ervaringen van Finney Harden heel gewoon voor mensen die met traditionele middelen voor auto-immuunziekten worden behandeld, waaronder prednison. Prednison behoort tot de groep van zogenaamde breedband-immunosuppressiva en stopt de aanmaak van ontstekingsbevorderende moleculen die van cruciaal belang zijn voor de immuunafweer van het lichaam. Hoewel prednison en soortgelijke middelen zeer goed zijn in het snel stilleggen van een ontstekingsreactie, maken ze het lichaam kwetsbaar voor alle mogelijke ziekteverwekkers en kunnen ook ernstige bijverschijnselen hebben.

‘Het simpelweg stopzetten van de ontstekingsreactie is niet voldoende om het weefsel weer gezond te maken,’ zegt Ruslan Medzhitov, professor in de immunobiologie aan de Yale School of Medicine. Deze benadering gaat namelijk voorbij aan de andere kant van de ontstekingsmedaille: de ‘resolutie’ van het ontstekingsproces. Resolutie omvat een zeer doelgerichte en complexe choreografie van processen die bedoeld zijn om ziekteverwekkers te elimineren, afgestorven cellen af te voeren en het weefsel in zijn oude staat te herstellen. Als dat proces wordt verstoord, kunnen chronische ontstekingen ontstaan.

In de vroege jaren 2000 begonnen wetenschappers nader onderzoek te doen naar de rol van ontstekingsreacties bij zeer uiteenlopende ziektebeelden, van de ziekte van Alzheimer en kanker tot diabetes en hartziekten. Daarbij beschouwden ze ontstekingen als de grootste gemene deler voor tal van aandoeningen, zelfs voor het verouderingsproces van de mens. Ze denken nu dat dit proces en de bijbehorende klachten worden aangedreven door aanhoudende ontstekingen.

‘Tot voor kort dachten we dat ontstekingen na verloop van tijd gewoon weer stopten,’ zegt Molly Gilligan, een interniste die aan de Columbia University onderzoek doet naar de wijze waarop het immuunsysteem de ontwikkeling van kanker beïnvloedt. Immunologen meenden dat de bestanddelen die bij ontstekingsreacties zijn betrokken (moleculen die de reactie zelf op gang brengen en ook afgestorven cellen) uiteindelijk in het lichaam werden afgebroken of zich vanzelf door het lichaam verspreidden en werden afgevoerd.

Maar de werkelijkheid is wat ingewikkelder, en de erkenning van die complexiteit zou weleens een revolutie in de behandeling van een hele reeks ziekten teweeg kunnen brengen.

 

Het gevaar van ontstekingen 

In de loop van de evolutie heeft de ontstekingsreactie zich ontwikkeld met een heel specifiek doel: het elimineren van stoffen die niet in het lichaam thuishoren, waaronder schadelijke binnendringers als bacteriën en virussen, tumorcellen en splinters.

‘Een klassiek voorbeeld van een ontstekingsreactie is de bijensteek: de plek van de steek wordt warm, rood, opgezwollen en pijnlijk,’ zegt Derek Gilroy, professor in de immunologie aan University College London. Deze reactie komt voort uit een reeks biologische veranderingen: de bloedvaten verwijden zich om witte bloedlichaampjes naar de gewonde plek te dirigeren, waardoor het weefsel plaatselijk rood wordt. Ook wordt er meer vocht naar de plek gestuurd, waardoor het gebied rond de steek opzwelt. De moleculen die deze veranderingen in het vaatstelsel aanjagen, leiden tot de jeuk, pijn en koorts die vaak met ontstekingsreacties gepaard gaan.

Vervolgens worden de binnendringers overmeesterd en geëlimineerd door de ‘hulpverleners’ van het immuunsysteem die het eerst ter plekke zijn: witte bloedlichaampjes. Onder normale omstandigheden wordt deze reactie gecontroleerd, waardoor de eerste ontstekingsverschijnselen niet langer dan 24 tot 48 aanhouden.

Maar als een ontsteking chronisch wordt, beginnen de chemische wapens die door de immuuncellen worden ingezet ook schade aan gezond weefsel aan te richten en belandt ons lichaam ongewild in het kruisvuur tussen binnendringers en verdedigers. Tot de aandoeningen die daaruit voortkomen behoren versleten gewrichten, beschadigde zenuwcellen, aangetaste nieren en andere ziekten. Al geruime tijd worden ook auto-immuunziekten als reumatoïde artritis en lupus, die worden gekenmerkt door chronische pijn en een gestage achteruitgang in mobiliteit, in verband gebracht met aanhoudende ontstekingen.

In extreme gevallen, zoals de beruchte ‘cytokinestorm’ die optreedt bij patiënten met bloedvergiftiging of ernstige vormen van COVID-19, kunnen ontstekingsreacties hele organen uitschakelen en verwoesten en daarmee tot een fatale orgaanstoring en de dood leiden.

 

Wat gebeurt er na een ontsteking?

Medzhitov vergelijkt een infectie met een gebroken waterleiding die een kantoor onder water heeft gezet. Door de leiding te repareren stroomt er geen water het kantoor meer in, maar daarmee is dat kantoor nog niet in zijn oorspronkelijke functionele staat hersteld. Zo ook wordt een ontsteking afgerond met een ‘schoonmaakfase’ die ‘resolutie’ wordt genoemd en uit een hele reeks gecoördineerde processen bestaat.

Evenals het begin van een ontstekingsreactie wordt ook de resolutie ervan aangestuurd door een legertje signaalstoffen. Tot de meest bestudeerde van deze moleculen behoren de zogenaamde ‘SPM’s’ – ‘specialized pro-resolving mediators’ of ‘gespecialiseerde resolutie-bevorderende signaalstoffen’ die in de jaren negentig werden ontdenkt door Charles Serhan, professor in de anesthesie aan de Harvard Medical School. Serhan werd geïnspireerd door zijn onderzoeksmentor Bengt Samuelsson, die erachter kwam hoe een ontstekingsreactie op gang wordt gebracht door vetachtige moleculen die lipiden worden genoemd. Serhan was op zoek naar soortgelijke moleculen toen hij de stof lipoxine op het spoor kwam. Maar tot zijn verrassing leek deze stof de ontstekingsreactie niet op gang te brengen maar juist af te remmen.

In de navolgende jaren wisten Serhan en zijn collega’s nog andere SPM’s te identificeren. Deze moleculen komen voort uit belangrijke vetzuren, waaronder het welbekende omega-3, dat veel in vette vissoorten als zalm en sardine voorkomt. Maar deze vetzuren zijn moeilijk in het laboratorium te bestuderen. ‘Een van de grootste problemen is dat ze een soort halfwaardetijd hebben, zodat het lichaam ze erg snel weer afbreekt,’ zegt Gilligan. Om die reden moeten onderzoekers vaak hun toevlucht nemen tot synthetische versies van deze moleculen (mimetica), die veel eenvoudiger en stabieler zijn, en ook goedkoper om te produceren.

Catherine Godson, professor in de moleculaire geneeskunde aan University College Dublin, doet al langere tijd onderzoek naar diabetes, omdat deze ziekte wereldwijd de belangrijkste oorzaak voor nierfalen is. Toen ze van het bestaan van SPM’s hoorde, was ze opgetogen over de mogelijkheid om diabetes te behandelen door middel van het stimuleren van de ontstekingsresolutie, want diabetespatiënten lopen volgens haar ‘een bijzonder hoog risico bij infecties.’

Bij muizen met nieraandoeningen worden deze organen geleidelijk aan verwoest door littekens als gevolg van ontstekingen. Godsons team test nu de werking van een synthetische lipoxine, op muizen en in diermodellen. In het laboratorium hebben ze ook gekeken naar de werking van deze lipoxine op weefselkweken van mensen met arteriosclerose, een ontstekingsziekte in de wanden van de slagaders. In beide gevallen namen de ontstekingsreacties zienderogen af nadat de synthetische lipoxine was toegediend; bij muizen herstelde de nierfunctie zich zelfs – een verbluffende omkering van het eerdere ziektebeeld.

Maar Gilroy wijst erop dat het verhaal achter de SPM’s nog onvolledig is. ‘Hoewel lipoxinen op niveaus in het lichaam aanwezig zijn die erop duiden dat ze een belangrijke rol in de resolutie van ontstekingen spelen, zijn er andere SPM’s, zoals resolvinen, die nader onderzoek vereisen,’ zegt hij.

 

Manipulatie van macrofagen

Wetenschappers denken dat lipoxinen en andere resolutie-bevorderende moleculen hun werkzaamheid hebben te danken aan het feit dat ze met macrofagen samenwerken.

Omdat macrofagen bij ontstekingsreacties zo alomtegenwoordig zijn, werden ze van oudsher beschouwd als ontstekingsbevorderende cellen, zegt Gerhard Krönke, immunoloog en reumatoloog aan de Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU). ‘Maar na een paradigmaverandering in de afgelopen decennia denkt men nu dat macrofagen een sleutelrol spelen in de resolutie van ontstekingen.’

Ook Gilroy ziet macrofagen als ‘doorslaggevende cellen op het raakvlak van ontsteking en resolutie: ze kunnen de ene kant opgaan als we gezond zijn, en de andere kant als we dat niet zijn.’

In het begin van een ontsteking, wanneer het gevaar van een schadelijke binnendringer in het lichaam op z’n hoogst is, worden macrofagen naar de plek van de ontsteking gedirigeerd, waar ze tegelijkertijd ontstekingsbevorderende cytokinen uitstoten maar ook de aanmaak van antimicrobiële bestanddelen stimuleren. Maar dit evenwicht verschuift naarmate het slagveld zich verder ontwikkelt. Nadat het aantal ziekteverwekkers is afgenomen, moeten dode virusdeeltjes, afgestorven immuuncellen en ander afvalmateriaal worden verzameld en afgevoerd voordat het een nieuwe cyclus van ontstekingen op gang brengt. Dat is het moment waarop de macrofagen op hun best zijn.

Aangetrokken door ‘voedselsignalen’ die op het membraan van afgestorven cellen worden uitgedrukt, beginnen de macrofagen de cellulaire resten op te slokken en af te voeren. Maar het gaat niet alleen om puinruimen – dit proces gaat ook gepaard met een genetische schakeling waarbij macrofagen opnieuw worden geprogrammeerd, ditmaal om het evenwicht van het systeem te herstellen en weefsels te genezen.

‘De macrofagen beginnen stoffen aan te maken die lokale weefsels vertellen dat ze niet langer ontstekingscellen moeten aantrekken maar daarentegen moeten beginnen met de celdeling en de reparatie van weefselcellen,’ zegt Kodi Ravichandran, een immunoloog van de Washington University in St. Louis die onderzoek doet naar de wijze waarop dode cellen uit het lichaam worden verwijderd.

 

Cellulair afval 

Inmiddels is er onder wetenschappers een consensus ontstaan over de mogelijkheid dat veel ontstekingsziekten – zowel chronische als acute – worden veroorzaakt door een verstoorde resolutie. Die verstoring leidt er vaak toe dat afgestorven cellen niet goed worden opgeruimd.

‘Als je bij macrofagen van muizen de receptoren uitschakelt die stervende cellen herkennen, dan kunnen ze deze cellen niet langer opslokken en ontwikkelt zich een lupus-achtige ziekte’ met symptomen als artritis en huiduitslag, aldus Krönke. 

Volgen Gilroy is een soortgelijk mechanisme werkzaam bij oudere mensen. Naarmate we ouder worden, verliest ons lichaam een eiwit dat dode cellen herkent; daardoor wordt het macrofagen onmogelijk gemaakt om dit afval te vinden en op te ruimen. De macrofagen blijven steken in hun ontstekingsbevorderende functie en maken moleculen aan die de vroege ontstekingsreactie versterken.

Het is mogelijk dat symptomen van COVID-19 bij oudere mensen ernstiger zijn ‘omdat ze met het ouder worden sommige van deze resolutie-bevorderende reactiepaden zijn kwijtgeraakt,’ denkt Luke O’Neill, immunoloog aan het Trinity College Dublin. Hij wijst erop dat COVID-19 ook problemen oplevert voor mensen met genetische afwijkingen van de immuunafweer, waardoor er hetzij overdreven ontstekingsreacties op gang komen, hetzij te weinig resolutie-bevorderende processen plaatsvinden. Zijn team en andere onderzoeksgroepen hebben aangetoond dat macrofagen die klaarstaan om ontstekingsreacties op gang te brengen, een sleutelrol spelen bij zeer ernstige COVID-19-gevallen. Momenteel testen ze of dit effect met behulp van resolutie-bevorderende benaderingen kan worden bestreden.

Ook de ontwikkeling van kankercellen wordt beïnvloed door een tekortschietende resolutie van ontstekingsreacties. De soep van giftige stoffen, groeifactoren en andere ontstekingsbevorderende moleculen die met een ontsteking gepaard gaat, kan de groei en verspreiding van kankercellen aanwakkeren. Veel gebruikelijke behandelingen van kanker versterken dat probleem nog, zegt Dipak Panigrahy, assistent-professor in de pathologie van het Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston.

‘Chemotherapie en bestralingen zijn paardenmiddelen,’ zegt Panigrahy. ‘Je doodt er de tumor mee, maar het puin dat erdoor wordt veroorzaakt, stimuleert ontstekingen die op hun beurt weer die tumorcellen aanwakkeren die de behandeling hebben overleefd en nog in het weefsel circuleren.’

Tien jaar geleden was Panigrahy met dit probleem aan het worstelen toen hij Serhan leerde kennen, op een congres over lipiden in het Mexicaanse Cancún. ‘Ik had zojuist mijn onderzoek over afgestorven cellen bij kanker gepresenteerd, en over het feit dat deze afvalproducten op geen enkele manier worden afgevoerd. Toen luisterde ik naar Serhans lezing over lipiden die afval kunnen opruimen,’ vertelt hij. Sindsdien werken de twee onderzoekers uit Boston nauw samen.

Met behulp van experimenten op muizen was Panigrahy’s groep in staat om de terugkeer van tumoren na een operatie te voorkomen, en wel door synthetische resolvine aan de dieren toe te dienen, een van de SPM’s die in het laboratorium van Serhan zijn ontdekt. Volgens Panigrahy zullen dit jaar nog Fase I-studies beginnen om de werking van resolvine bij alvleesklierkanker, hersenkanker en darmkanker te testen.

 

‘Long COVID’ en ontstekingen

Hoewel er nog veel werk moet worden verricht voordat de oorzaken van ‘long COVID’ kunnen worden ontcijferd, ‘lijkt het erop dat deze ziekte wordt veroorzaakt door een catastrofale tekortkoming in de immuunrespons en de daaropvolgende resolutie,’ denkt Gilroy.

Meg St. Esprit maakt deel uit van een grote groep mensen die COVID-19 hebben overleefd maar daarna nog maanden last bleven houden van allerlei symptomen. Zij en haar gezin liepen de ziekte in november 2020 op, toen deze moeder van vier kinderen in Pittsburgh, Pennsylvania, zeven dagen lang door hoge koorts en zware hoofdpijn werd geplaagd, gevolgd door ontwrichtende vermoeidheid, duizeligheid en ‘hersenmist’. Maar terwijl haar man en kinderen weer herstelden, bleven de symptomen van St. Esprit aanhouden terwijl ze ook nieuwe symptomen begon te vertonen.

Sinds haar aanval van COVID-19 heeft ze te maken gehad met bloedstolsels en myocarditis, beide gevaarlijke gevolgen van ontstekingen. Ook zegt ze dat haar lichaam aanvoelt alsof het helemaal in de war is geraakt. ‘Verschillende delen van mijn lichaam slaan geregeld op tilt,’ vertelt ze. ‘Mijn duimknokkels worden dan tweemaal zo groot als normaal, mijn knie zwelt op als een grapefruit en ik weet niet hoe vaak ik netelroos heb gehad.’

Medicijnen om de natuurlijke ontstekingsreactie te reguleren zouden dus ook een krachtig wapen kunnen zijn in het arsenaal tegen ‘long COVID’. De speurtocht naar zulke medicijnen is al begonnen. Zo testen O’Neill en zijn collega’s momenteel in klinische studies moleculen die macrofagen aanzetten tot het stimuleren van de ontstekingsresolutie. En SPM’s worden uitgebreid getest op diermodellen voor ziekten als kanker en bloedvergiftiging. In kleinere studies worden deze middelen getest op groepjes patiënten met eczeem en parodontitis.

Maar Gilroy waarschuwt voor al te eenvoudige conclusies. Hij denkt dat het antwoord waarschijnlijk wat genuanceerder zal blijken te zijn dan de tegenstelling ‘ontstekingsremmend versus resolutie-bevorderend’ suggereert en dat er medicijnen voor beide benaderingen nodig zullen blijven.

‘Het is als het rijden op hoge snelheid,’ zegt hij. ‘Om te stoppen moet je de voet van het gaspedaal halen, wat gelijkstaat aan het afremmen van de aanvankelijke ontstekingsreactie. Vervolgens trap je op de rem, wat betekent dat je de resolutie van de ontsteking stimuleert.’

Dit artikel werd oorspronkelijk in het Engels gepubliceerd op nationalgeographic.com

Lees meer

Dit vindt u misschien ook interessant

Wetenschap
Alternatieve vaccins voor mensen met een verzwakte afweer
Wetenschap
Waarom de kou onze afweer tegen luchtweginfecties ondermijnt
Wetenschap
Vaccins tegen COVID-19: het laatste nieuws
Wetenschap
Oxford-vaccin tegen COVID-19 gaat laatste testfase in
Wetenschap
Wat COVID-19 met kinderen doet

Ontdek Nat Geo

  • Dieren
  • Milieu
  • Geschiedenis en Cultuur
  • Wetenschap
  • Reizen
  • Fotografie
  • Ruimte
  • Video

Over ons

Abonnement

  • Abonneren
  • Schrijf je in
  • Shop
  • Disney+

Volg ons

Copyright © 1996-2015 National Geographic Society. Copyright © 2015-2021 National Geographic Partners, LLC. Alle rechten voorbehouden.