Maak kennis met de vrouw die de wereld virusremmers gaf

Vijftig jaar geleden geloofden maar weinig wetenschappers dat virussen met medicijnen bestreden konden worden, althans niet zonder ernstige bijwerkingen. Maar Gertrude Elion liet de twijfelaars zien “wat ik in mijn eentje kon.”

Wednesday, September 2, 2020,
Door Patrick Adams
De in 1918 in Manhattan geboren Gertrude Elion ontwikkelde het medicijn aciclovir, een krachtige remmer van ...

De in 1918 in Manhattan geboren Gertrude Elion ontwikkelde het medicijn aciclovir, een krachtige remmer van herpesvirussen met een opmerkelijk lage toxiciteit. Het middel werd in 1978 door haar team gepresenteerd.

Foto van Creative Commons

Toen afgelopen april bekend werd dat het medicijn remdesivir veelbelovende resultaten opleverde bij het herstel van patiënten die met COVID-19 waren opgenomen, werd het bijbehorende onderzoek door Anthony Fauci, directeur van het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), geprezen als “een belangrijk proof of concept” in de race om de pandemie tot staan te brengen.

In tegenstelling tot een vaccin, dat het lichaam ertoe aanzet om zichzelf te verdedigen tegen binnendringende virussen, is remdesivir een virusremmer, een medicijn dat een negatieve uitwerking heeft op het vermogen van een virus om zich te vermeerderen en te verspreiden. Voorlopig lijkt de toepassing van remdesivir gemengde resultaten op te leveren, hoewel in sommige studies wordt volgehouden dat het medicijn het ziekteverloop bij patiënten met ernstige vormen van COVID-19 verbetert. Nog maar enkele decennia geleden werd zoiets door de meeste wetenschappers voor onmogelijk gehouden: dat een virus – een minuscuul organisme dat geheel en al afhankelijk is van een gastheercel om zich te vermeerderen – kon worden afgeremd zonder dat daarbij de cel zelf werd beschadigd.

Tegenwoordig worden virusremmers gebruikt bij de behandeling van koortslip, herpes, hepatitis, hiv/aids, Ebola en andere virusinfecties. En zeer waarschijnlijk zou dat alles niet mogelijk zijn geweest zonder het werk van Gertrude ‘Trudy’ Elion. 

De in 1918 in Manhattan geboren Elion wist aan het begin van haar carrière financiële problemen en regelrecht seksisme te overwinnen en werd uiteindelijk in 1988 erkend met de toekenning van de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde– de vijfde vrouw in de geschiedenis die deze eer te beurt viel. Ze deelde haar prijs met George Hitchings, die haar in 1944 aanstelde op het biochemisch laboratorium van de farmaceutische firma Burroughs Wellcome (nu onderdeel van GlaxoSmithKline).

Pas nadat Hitchings in 1967 met pensioen ging, begon Elion aan wat ze later zou omschrijven als haar “antivirale odyssee.” Tegen die tijd had Elion “er genoeg van om ondergeschikte te zijn” en nam eindelijk de gelegenheid te baat “te laten zien wat ik in mijn eentje kon,” vertelde ze later aan journaliste Sharon Bertsch McGrayne, auteur van het boek Nobel Prize Women in Science (2001).

Rationele benadering

Elion was nog maar negentien toen ze in 1937 aan het Hunter College haar bachelorsdiploma in de scheikunde haalde, met de aanduiding summa cum laude. Haar ouders, immigranten uit Oost-Europa, waren door de Grote Depressie in grote financiële problemen geraakt en konden de vervolgopleiding van hun dochter niet betalen. Voor geen van de beurzen die ze aanvroeg, kwam ze in aanmerking. 

Sterker nog, het leek erop dat onderzoekslaboratoria simpelweg geen vrouwen aanstelden, hoe goed hun studieresultaten ook waren. Zoals ze zich later herinnerde, kreeg ze meer dan eens te horen dat ze weliswaar de kwalificaties voor een positie had, maar een “afleidende invloed” op het laboratoriumpersoneel zou hebben.

Desondanks hield Elion vol. Ze had allerlei tijdelijke baantjes en woonde bij haar ouders om geld te sparen. Ze werkte als voedsellaborante voor een keten van supermarkten, beantwoordde de telefoon in een dokterspraktijk en gaf scheikundeles aan middelbare scholen in New York. Intussen werkte ze ’s avonds en in de weekenden aan haar masters aan de New York University. 

Dankzij het tekort aan personeel als gevolg van de Tweede Wereldoorlog begon ze meer en betere kansen te krijgen, het eerst bij Johnson & Johnson en daarna bij Burroughs Wellcome.

Tot in de jaren zeventig werden de meeste nieuwe medicijnenin een proces van vallen en opstaan ontwikkeld of bij toeval ontdekt. Zo stuitte Alexander Fleming toevallig op zijn penicilline, een keerpunt in de behandeling van bacteriële infecties, en merkte de Franse legerarts Henri Laborit terloops dat de pijnstiller chloorpromazine een kalmerende uitwerking op patiënten met schizofrenie had, de eerste van een reeks baanbrekende ontdekkingen in de medicatie voor mensen met psychiatrische aandoeningen.

Hitchings stelde een andere aanpak voor: een rationele en natuurwetenschappelijke benadering bij het zoeken naar medicijnen, gebaseerd op biologische kennis van het doelwit. Hij opperde dat wetenschappers konden voorkomen dat cellen van ziekteverwekkers zich vermeerderden door verzwakte kopieën van hun genetische bouwblokken te creëren. Als deze kopieën in de cellulaire machinerie van de bacillen werden ingebracht, zouden ze daar de reactiepaden verstoren die nodig zijn voor de DNA-synthese van de cellen.

Kort nadat hij Elion had aangenomen, vroeg Hitchings haar om aan purines te gaan werken. Deze ringvormige stikstofmoleculen stonden bekend als een type nucleosiden, de bredere term voor de bouwstenen van het DNA. Elion wist niet wat purines waren, maar nadat ze maandenlang de literatuur erover had bestudeerd, begon ze bestanddelen samen te stellen “die nog nooit waren beschreven” en voelde ze “de opwinding van de uitvinder die een ‘nieuwe compositie van materie’ creëert.”

“Trudy maakte al nucleosiden voordat we wisten hoe de structuur van het DNA er uitzag,” zegt Marty St. Clair, een virologe die in 1976 met Elion ging samenwerken. “Zó goed was haar inzicht in de chemie.” 

Samen liepen Elion en Hitchings voorop in de toepassing van het rationeel ontwerpen van medicijnen, iets waarmee ze fenomenale successen boekten. In een periode van twintig jaar ontwikkelde het tweetal nieuwe medicijnen voor een hele reeks ernstige aandoeningen: leukemie, malaria, jicht, reumatoïde artritis, de afstoting van transplantaties, bacteriële infecties en meer.

Hun eerste medicijn, 6-mercaptopurine (6-MP), kwam in 1951 voort uit de samenwerking met onderzoekers van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. Het middel wordt nog altijd veel gebruikt bij de gecombineerde behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) en was een van de grote succesverhalen in de strijd tegen kanker: het genezingspercentage voor kinderen met ALL is van tien procent in de jaren vijftig naar ruim tachtig procent vandaag de dag gestegen.

Enkele jaren later ontwikkelden Elion en Hitchings het medicijn pyrimethamine, een antiparasitair middel tegen malaria dat nu voornamelijk wordt gebruikt bij de behandeling van de potentieel fatale voedselvergiftiging toxoplasmose. (Het middel staat bekend onder de merknaam Daraprim en haalde in 2015 de krantenkoppen toen het door de later in diskrediet geraakte Martin Shkreli, voormalig hedgefondsmanager en bestuurder van farmaceutische bedrijven, werd aangekocht en enorm in prijs werd verhoogd.) Met de ontwikkeling van trimethoprim, dat nog altijd wordt voorgeschreven bij de gecombineerde behandeling van urineweginfecties, voegden ze opnieuw een middel toe aan het groeiende arsenaal van medicijnen dat in het zogenaamde ‘gouden tijdperk’ van de ontdekking van de antibiotica werd ontwikkeld. 

Maar de zoektocht naar antivirale middelen bleef ver achterlopen.

Laatste juweel

Pas in de vroege jaren zestig werden de eerste virusremmers goedgekeurd en op de markt gebracht, maar al deze medicijnen voldeden bij lange na niet aan de verwachtingen. Zoals in een boek over de geschiedenis van virusremmers wordt opgemerkt, berustten de vroege versies van deze medicijnen op een mix van “principes uit de chemotherapie en huismiddeltjes.” De zeer giftige en nauwelijks werkende middelen bevestigden nog eens wat wetenschappers al langere tijd aannamen: omdat virussen en cellen zo onverbrekelijk met elkaar zijn verweven, konden virusziekten simpelweg niet worden behandeld.

Op zeker moment moet Elion er ook zo over hebben gedacht. In 1948 was het haar opgevallen dat een bestanddeel dat ze voor de behandeling van kanker had gesynthetiseerd – 2,6-diaminopurine – een indrukwekkende virusremmende werking had. Ze was gefascineerd, maar werd al snel ontmoedigd door de hoge toxiciteit ervan. Ze legde het onderzoek ernaar uiteindelijk in een la om zich op ander werk te richten.

In 1968, kort nadat Hitchings bij het laboratorium was vertrokken en vicedirecteur R&D werd, stuitte Elion op een rapport dat een op 2,6-diaminopurine gelijkend bestanddeel een duidelijk virusremmende werking leek te hebben. Het bericht “deed een belletje rinkelen,” zei Elion later, en zette haar en haar team van “ijverige en toegewijde wetenschappers” ertoe aan om het onderzoek dat Elion twintig jaar eerder had gestaakt, weer op te pakken.

In de volgende vier jaar deden ze in het geheim onderzoek naar een opmerkelijk nieuw middel dat ze de naam ‘aciclovir’ gaven. Ze bestudeerden de raadselachtige werking en reactiepaden ervan terwijl ze wilden voorkomen dat de concurrentie lucht van het nieuwe middel kreeg. 

In 1978 werd aciclovir op een congres in Atlanta, Georgia, gepresenteerd: dit medicijn was iets compleet nieuws, namelijk een krachtige remmer van de groep herpesvirussen, maar opmerkelijk genoeg met zeer weinig bijwerkingen. Het middel maakte een einde aan het algemeen aanvaarde principe dat medicijnen tegen virussen onmogelijk waren en betekende net als de komst van de antibiotica, een halve eeuw eerder, een revolutie in de geneeskunde.

“Aciclovir was het medicijn dat alles veranderde in de zoektocht naar werkzame virusremmers,” zegt Keith Jerome, directeur van het laboratorium voor moleculaire virologie van de medische faculteit van de University of Washington. “Het toonde aan dat het mogelijk was om medicijnen te ontwikkelen die zich zeer specifiek op virussen richten, en dat zonder ongewenste bijwerkingen.”

Elion noemde aciclovir haar “laatste juweel”, en het was inderdaad het laatste medicijn dat ze gedurende haar werk bij Burroughs Wellcome zou ontwikkelen. Ze ging in 1983 met pensioen, maar dat viel de mensen in het laboratorium nauwelijks op. “Ze kwam nog altijd elke dag,” zegt St. Clair, die een grote rol speelde bij het herkennen van de reactiepaden voor aciclovir.

In 1991 werd Elion door toenmalig president George H. W. Bush onderscheiden met de prestigieuze National Medal of Science. Bush omschreef haar als een schoolvoorbeeld van individuen die eigenhandig “een einde hebben gemaakt aan het lijden van miljoenen mensen en hun levensverwachting hebben verlengd.” Elion overleed in 1999 op 81-jarige leeftijd.

Volgens St. Clair gebruikten zij en haar collega’s later “veel van dezelfde procedures die we bij de ontwikkeling van aciclovir toepasten bij onze zoektocht naar een medicijn tegen hiv.” Al snel ontdekten ze dat middel in een ander nucleoside-analogon, dat deel uitmaakte van enkele zeer veelbelovende bestanddelen die door het bedrijf waren gesynthetiseerd. “Zonder Trudy zou dat nooit zijn gebeurd,” zegt St. Clair. “We deden wat zij ons had geleerd en we ontdekten AZT,” oftewel azidothymidine, het eerste medicijn voor de behandeling van hiv/aids.

Hoewel AZT slechts beperkt werkzaam was, maakte het de weg vrij voor latere generaties levensreddende virusremmers. Fauci van de NIAID denkt dat remdesivir dezelfde rol kan spelen, namelijk onderzoekers de weg wijzen naar de ontdekking van nieuwe en efficiëntere medicijnen tegen COVID-19.

“Trudy liet ons zien dat we dat konden,” zegt St. Clair. “Dat dingen die door anderen voor onmogelijk worden gehouden, toch mogelijk blijken te zijn.”

Dit artikel werd oorspronkelijk in het Engels gepubliceerd op NationalGeographic.com

Lees meer