Zouden hersencellen van varkens epilepsie kunnen genezen?

Met de transplantatie van zulke cellen in het brein van een zeeleeuw genaamd ‘Cronutt’ is mogelijk een nieuwe strategie voor de behandeling van de ziekte gevonden. Maar er zijn nog veel vragen.

Door Emily Mullin
Gepubliceerd 7 jan. 2022 16:20 CET
Op deze foto is Cronutt, een zeeleeuw die leed aan zware epileptische insulten, op 5 oktober ...

Op deze foto is Cronutt, een zeeleeuw die leed aan zware epileptische insulten, op 5 oktober 2020 te zien in het zeedierenpark Six Flags Discovery Kingdom in Vallejo, Californië. Embryonale zenuwcellen uit gezonde varkens werden in de beschadigde hippocampus van Cronutt geïmplanteerd, met veelbelovende resultaten.

Foto door Christie Hemm Klok

De insulten van de zeeleeuw in kwestie werden steeds zwaarder en deden zich ook steeds vaker voor, van één à twee keer per maand naar meerdere keren per week. Elke schokgolf van onbedoelde elektrische ontladingen die door het aangetaste brein schoot, veroorzaakte bij het dier spiersamentrekkingen en een toestand van algehele verwarring. De zeeleeuw kon niet meer eten, zijn lichaamsgewicht was in een paar maanden tijd sterk afgenomen en zijn algehele gezondheidstoestand ging snel achteruit.

In oktober 2020 onderging de zevenjarige Cronutt een experimentele hersenoperatie waarbij gezonde zenuwcellen uit de hersenen van varkens in de beschadigde hippocampus van de zeeleeuw werden geïmplanteerd. Volgens Scott Baraban, de neurowetenschapper van de University of California in San Francisco die de operatie uitvoerde, heeft Cronutt een jaar na de ingreep geen last meer van insulten. De eetlust en het gewicht van de zeeleeuw zijn weer normaal en hij leert inmiddels zelfs nieuwe dingen, bijvoorbeeld het verschil tussen links en rechts. Volgens de onderzoekers effent de ingreep de weg voor een nieuwe strategie voor de behandeling van epilepsie, maar ze zeggen er meteen bij dat het waarschijnlijk nog jaren zal duren voordat de procedure ook bij mensen kan worden toegepast.

Zo’n 1,2 procent van de Amerikanen – 3,4 miljoen mensen – hebben actieve epilepsie. Sommige vormen van epilepsie maken patiënten tot invaliden, omdat ze last hebben van oncontroleerbare spiersamentrekkingen en hun omgeving niet meer in zich kunnen opnemen. Momenteel zijn er zo’n dertig medicijnen tegen insulten op de markt, maar ruim een derde van de epilepsiepatiënten reageert daar niet goed op.

Karen Wilcox, een professor in de farmacologie en toxicologie van de University of Utah die zich richt op onderzoek naar epilepsie, denkt dat de nieuwe celtherapie die door Baraban en zijn team is ontwikkeld in de toekomst hoop kan bieden aan epilepsiepatiënten bij wie bestaande medicijnen niet aanslaan. ‘Het is een zeer veelbelovende benadering,’ zegt Wilcox, die niet bij de transplantatie was betrokken.

De cellen die bij Cronutt werden geïmplanteerd, waren bedoeld om de abnormale hersenactiviteit van het dier te onderdrukken en zo insulten te voorkomen. Veel bestaande medicijnen tegen insulten werken op dezelfde wijze, maar ze kunnen gepaard gaan met een hele reeks onaangename bijwerkingen en stemmingsstoornissen omdat ze de hersenen als geheel beïnvloeden.

‘Als je de behandeling echt concentreert op het gebied in de hersenen waar de insulten uit voortkomen, zou je de rest van de hersenen kunnen behoeden voor de bijwerkingen van deze medicaties,’ zegt Wilcox.

Het verhaal van Cronutt

Cronutt werd in 2017 in lusteloze en verwarde toestand opgevangen in het zeedierenpark Six Flags Discovery Kingdom in Vallejo, Californië. Zijn hersenweefsel was beschadigd door de blootstelling aan domoïnezuur, een neurotoxine dat vrijkomt tijdens grootschalige bloei-episoden van algen en bacteriën langs de Noord-Californische kust. De natuurlijke gifstof hoopt zich op in de kleine vissen en schelpdieren waarmee zeeleeuwen en andere zeezoogdieren zich voeden. In 2014 stelden onderzoekers van de Stanford-universiteit vast dat zeeleeuwen die in contact waren gekomen met domoïnezuur, soortgelijke beschadigingen in hun hersenweefsel vertoonden als mensen met temporalekwabepilepsie, de meest voorkomende vorm van de ziekte.

In hetzelfde jaar werd gedurende het hoogtepunt van ‘The Blob’ – een reusachtige bel van ongebruikelijk warm zeewater die zich van Mexico tot Alaska langs de hele Pacifische kust van Noord-Amerika uitstrekte – het recordaantal van 244 gevallen van domoïnezuur-vergiftiging bij zeeleeuwen geregistreerd. Volgens het Marine Mammal Center in Sausalito, Californië, worden in de laatste jaren langs de kust elk jaar ruim honderd zeeleeuwen met verschijnselen van domoïnezuur-vergiftiging gevonden. Dezelfde vergiftigingsverschijnselen zijn ook bij zeehonden, zeeotters en walvissen vastgesteld.

Lees ook: Brein van dood varken gedeeltelijk ‘gereanimeerd’

‘We zien dat schadelijke bloei-episoden van wieren steeds groter en langduriger worden,’ zegt Claire Simeone, de dierenarts die Cronutt al vele jaren behandelt en eerder directrice van het dierenhospitaal van het Marine Mammal Center was. ‘Deze bloei-episoden blijven zich voordoen.’ Het optreden van zulke episoden wordt bevorderd door het warmere zeewater – het gevolg van de opwarming van de aarde – en daarnaast door de toegenomen hoeveelheden kunstmest in de waterafvoer uit landbouwgebieden, overvloedig regenwater van het vasteland en afvalwater uit de steden.

In september 2020 ging het niet goed met Cronutt. Samen met de rest van het veterinaire team van het Six Flags-park probeerde Simeone alle medicijnen uit die ze kon bedenken: eetlustopwekkers, pijnstillers, corticosteroïden en medicijnen tegen insulten. Maar niets hielp. ‘Zijn tijd raakte op en we moesten per se een oplossing vinden,’ zegt zij.

In normale gevallen zouden ze Cronutt hebben laten inslapen, maar in een allerlaatste poging nam Simeone contact op met Baraban, die al jaren bezig was aan de ontwikkeling van een nieuwe behandeling van epilepsie waarbij embryonale zenuwcellen uit varkenshersenen werden toegepast. Bij muizen zijn transplantaties van deze cellen werkzaam gebleken in het tot staan brengen van insulten en het herstel van verminderde cognitieve en fysieke functies. Misschien zou dezelfde techniek ook bij Cronutt werken, zo hoopte Simeone.

Baraban wilde graag helpen, en binnen enkele weken hadden ze een team van neurochirurgen, onderzoekers en dierenartsen samengesteld om de procedure te begeleiden.

De transplantatie

Op de ochtend van 6 oktober 2020 kwam het achttienkoppige team bijeen voor een dierenhospitaal bij San Francisco. Wegens beperkingen als gevolg van de COVID-19-pandemie kon slechts een handvol mensen in de operatiekamer aanwezig zijn, dus werd Cronutt op een brancard op de parkeerplaats onder verdoving gebracht. Mariana Casalia, neurowetenschapper in het laboratorium van Baraban, had de varkenscellen meegebracht die in de hersenen van Cronutt geïmplanteerd zouden worden.

Al tientallen jaren doen wetenschappers onderzoek naar de mogelijkheid om varkens te gebruiken als orgaandonoren voor mensen die een levensreddende transplantatie nodig hebben. Wat betreft hun omvang en functie lijken de organen van varkens, waaronder de hersenen, sterk op die van de mens.

Casalia heeft een techniek ontwikkeld waarbij ze speciale ‘voorlopercellen’ – zogenaamde ‘mediale ganglion-eminentiecellen’ – uit varkensembryo’s kan isoleren. Tijdens de ontwikkeling van het hersenweefsel migreren deze cellen naar de hippocampus en ontwikkelen zich daar tot ‘inhiberende’ (remmende) zenuwcellen, die een teveel aan activiteit in de hersenen dempen en zo een subtiel evenwicht in de elektrische werking van het brein handhaven. In de hersenen van mensen met epilepsie zijn veel van deze dempende zenuwcellen verloren gegaan of beschadigd. ‘Als zulke cellen in de hersenen van muizen worden geïmplanteerd, genezen deze dieren volledig van hun epilepsie,’ zegt Baraban.

Maar Baraban en zijn team hadden nog nooit een zeeleeuw geopereerd, alleen knaagdieren. Voordat ze de varkenscellen via een injectie bij Cronutt konden implanteren, moesten neurochirurgen eerst de precieze locatie vaststellen waar de insulten ontstonden. Met behulp van MRI-scans en röntgenopnamen onderzochten ze de hippocampus van Cronutt. Dit orgaan ligt diep in de hersenen verscholen en is verantwoordelijk voor de verwerking van leerprocessen en herinneringen. Insulten ontstaan vaak in de hippocampus, en ook bij Cronutt vonden de onderzoekers de kenmerkende sporen van weefselbeschadigingen in dit deel van de hersenen: zijn hippocampus was gekrompen en doorspekt met littekens.

In de hoop om de verstoorde elektrische activiteit van zijn hersenen te kalmeren gaven de chirurgen Cronutt vier injecties met elk zo’n 50.000 varkenscellen in het linkerdeel van de hippocampus. Bij knaagdieren injecteerden Baraban en zijn team doorgaans twee à drie doses per behandeling. Slechts 10 à 20 procent van die cellen overleven de transplantatie en nestelen zich uiteindelijk in de hersenen. De operatie, waarbij de cellen via een gaatje in de schedel van Cronutt werden geïnjecteerd, duurde vijf uur.

In het weekend voorafgaand aan de operatie had Cronutt elf epileptische aanvallen. Ruim een jaar later hebben zijn verzorgers in het Six Flags-park nog geen insult bij de zeeleeuw vastgesteld. Simeone legt uit dat Cronutt nauwlettend in de gaten wordt gehouden om neurologische aanwijzingen voor insulten te kunnen registreren, zoals bevingen, verwardheid, lusteloosheid of een onzekere voortbeweging. Tot dusver is geen van deze symptomen bij Cronutt vastgesteld en lijkt het dier zelfs weer helemaal op te leven. Hij reageert alerter op zijn verzorgers en is bevriend geraakt met zijn buurvrouw, de zeeleeuw Missy. Vóór de ingreep kon hij dagenlang niet eten, maar nu eet hij regelmatig en is zijn lichaamsgewicht stabiel. ‘Ik denk dat hij zich prima voelt,’ zegt Baraban, die Cronutt geregeld bezoekt. ‘Ik ben verrukt over de vooruitgang die hij tot nu toe heeft getoond.’

Het herstel van Cronutt doet volgens Baraban sterk denken aan dat van muizen die twee transplantaties met embryonale varkenscellen hadden ontvangen. Bij muizen verspreiden de geïmplanteerde cellen zich door de hele hippocampus en repareren de hersencircuits die de insulten veroorzaken. De cellen zorgen bij de knaagdiertjes ook voor een afname van angsttoestanden en geheugenproblemen. Baraban vermoedt dat de cellen dezelfde uitwerking op Cronutt hebben.

Momenteel zijn Baraban en zijn team niet van plan om bij Cronutt nog meer hersenscans uit te voeren. Daarvoor zou het dier meerdere uren geïntubeerd en verdoofd moeten worden, en dat is een riskante procedure. Volgens Baraban zullen ze alleen extra scans maken als de gezondheidstoestand van Cronutt sterk achteruit zou gaan of als hij zou overlijden.

Lees ook: Hoe baanbrekende wetenschap Katie een nieuw gezicht gaf

Met de procedure kan de schade die al in het hersenweefsel van Cronutt is aangericht, niet meer ongedaan worden gemaakt, maar de varkenscellen zouden verdere schade kunnen voorkomen door een einde te maken aan de insulten. Cronutt zal waarschijnlijk nog wel mentale problemen blijven ondervinden, maar zijn verzorgers hebben goede hoop dat het dier de dertig zal halen – de normale levensverwachting voor een zeeleeuw in gevangenschap.

Baraban en Simeone hopen nog meer zeeleeuwen in gevangenschap te kunnen behandelen die door blootstelling aan domoïnezuur ziek zijn geworden. Op die manier kunnen ze de gezondheid van de populatie als geheel in de gaten houden. Als de procedure een succes zal blijken te zijn, willen ze zeeleeuwen in opvangcentra behandelen en daarna weer in het wild uitzetten. Hoewel met de ingreep dus ook andere zeeleeuwen geholpen kunnen worden, zegt Simeone dat het op langere termijn geen oplossing is voor het achterliggende probleem: steeds vaker terugkerende episoden van schadelijke algenbloei.

Afgezien van de zeezoogdieren zou de procedure in de toekomst ook ten goede kunnen komen aan mensen met epilepsie die niet reageren op bestaande medicijnen.

‘Wat de wetenschappers hier hebben gedaan, is zeer belangrijk. En hun werk wijst op een alternatieve behandeling van epilepsie,’ zegt Jacqueline French, wetenschappelijk directeur van de Epilepsy Foundation en neurologe aan de New York University (NYU).

Kijk hoe varkens met mensen communiceren in een nieuw experiment

Bestaande behandelingen

Voor sommige epilepsiepatiënten behoort een operatie tot de mogelijkheden. Neurochirurgen kunnen hetzij een apparaatje in de hersenen implanteren dat fungeert als ‘pacemaker’ van hersenactiviteit, hetzij het stukje hersenweefsel verwijderen waar de insulten ontstaan. Maar dit soort operaties zijn ingrijpend en gaan gepaard met het risico op cognitieve bijwerkingen en gedragsveranderingen.

Maar ook een transplantatie van varkenscellen is niet zonder risico. De voornaamste zorg is dat het immuunsysteem de geïmplanteerde cellen zal afstoten, waardoor er zwellingen en verdere schade in het hersenweefsel ontstaan.

Afstotingsverschijnselen zijn tot dusver een groot obstakel geweest bij het implanteren van varkensorganen bij mensen die dringend een transplantatie nodig hebben. Onlangs is daarin voortuitgang geboekt door onderzoekers van het ziekenhuis van de NYU, toen zij de onmiddellijke afstoting van een orgaan wisten te voorkomen. Daarbij werd een nier van een genetisch gemodificeerd varken geïmplanteerd in het lichaam van een vrouw die hersendood was en kunstmatig werd beademd. Bij het varken was op gentechnologische wijze een gen verwijderd dat een snelle afstotingsreactie veroorzaakt. De nier bleef functioneren gedurende de twee dagen dat het experiment duurde. Een tweede experiment dat in november werd uitgevoerd, leverde een soortgelijk resultaat op.

In de hersenen worden afstotings- en ontstekingsreacties sterk aan banden gelegd, zodat nieuwe cellen minder snel worden afgestoten. Cronutt kreeg voorafgaand aan de ingreep medicijnen die de immuunafweer onderdrukken, zodat zijn lichaam de varkenscellen niet zou afstoten. Om afstotingsverschijnselen bij mensen te voorkomen, kan volgens Baraban beter gebruik worden gemaakt van embryonale zenuwcellen uit varkens waaruit op gentechnologische wijze enkele afweergenen zijn verwijderd.

Maar of varkens de ideale bron voor dat soort cellen zijn, valt nog te bezien. Epilepsie-onderzoekers weten al geruime tijd dat stamcellen uit menselijke embryo’s waarschijnlijk insulten in de hersenen kunnen kalmeren. Maar het onttrekken van dit soort cellen aan menselijke embryo’s is ethisch hoogst omstreden, zodat onderzoekers zich nu richten op een andere potentiële bron: de patiënt zelf.

Lees ook: In de toekomst besturen we computers met ons brein

Wetenschappers van de Harvard-universiteit en andere instellingen experimenteren momenteel met het terugbrengen van menselijke huidcellen tot hun oorspronkelijke, embryonale staat, waarna deze cellen kunnen worden aangezet om zichzelf tot inhiberende zenuwcellen te ontwikkelen. De geherprogrammeerde cellen blijken insulten bij muizen te verzachten. Neurona Therapeutics, een biotechfirma in San Francisco, is momenteel bezig dit type stamcellen op te kweken op een schaal die het uiteindelijk mogelijk moet maken om patiënten met uiteenlopende hersenaandoeningen te behandelen.

Derek Southwell, neurochirurg aan de Duke University, wil nog niet zover gaan dat hij het herstel van Cronutt als een definitieve genezing ziet. Ten eerste is het volgens hem vrij lastig om de symptomen van insulten bij mensen vast te stellen, laat staan bij zeeleeuwen. Ook is het nog onduidelijk hoeveel van de geïnjecteerde cellen de transplantatie hebben overleefd en in de hersenen van Cronutt zijn opgenomen.

Eerder al werden varkenscellen geïmplanteerd bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Dat gebeurde voor het eerst in de late jaren negentig en daarna opnieuw in 2017, beide keren met weinig bemoedigende resultaten. Volgens Roger Barker, neuroloog aan de University of Cambridge, was één van de redenen voor de tegenvallende resultaten het feit dat de patiënten die aan het experiment deelnamen al in een vergevorderd stadium van de ziekte verkeerden. Een andere reden was dat te veel van de geïmplanteerde cellen afstierven voordat ze in de hersenen werden opgenomen.

Details als het type cel, het aantal benodigde cellen en de plaatsing van de injecties moeten allemaal nader worden uitgewerkt voordat deze procedure bij mensen met epilepsie kan worden toegepast. Een teveel aan cellen zou kunnen leiden tot de vorming van tumoren in de hersenen. ‘Er zal nog heel wat geëxperimenteerd moeten worden om ervoor te zorgen dat we deze patiënten daadwerkelijk helpen en niet schaden,’ aldus French.

Uiteraard gaat het in het geval van Cronutt om slechts één dier, zij het een inmiddels veel gelukkiger dier. Baraban en zijn team zullen nog meer transplantaties bij zeeleeuwen moeten uitvoeren om erachter te komen of de procedure echt veilig en werkzaam is. Daarna zullen toezichthouders besluiten of dit soort transplantaties ook bij menselijke epilepsiepatiënten uitgevoerd kunnen worden.

Dit artikel werd oorspronkelijk gepubliceerd in het Engels op nationalgeographic.com

Lees meer

Dit vindt u misschien ook interessant

Wetenschap
Kunnen ‘microdoses’ van hallucinogene drugs de mentale gezondheid verbeteren?
Wetenschap
Onderzoek laat zien waarom lichaamsbeweging goed voor het brein is
Wetenschap
De verborgen, hartverscheurende impact van COVID-19: miljoenen kinderen die een ouder verloren
Wetenschap
Kan deze negentiende-eeuwse medische praktijk helpen bij long covid?
Wetenschap
Ontwikkeling van nieuwe medicijnen tegen COVID-19 duurt lang

Ontdek Nat Geo

  • Dieren
  • Milieu
  • Geschiedenis en Cultuur
  • Wetenschap
  • Reizen
  • Fotografie
  • Ruimte
  • Video

Over ons

Abonnement

  • Abonneren
  • Schrijf je in
  • Shop
  • Disney+

Volg ons

Copyright © 1996-2015 National Geographic Society. Copyright © 2015-2021 National Geographic Partners, LLC. Alle rechten voorbehouden.