Waarom een placebo werkt – zelfs als je weet dat het nep is

Zelfs als patiënten wordt verteld dat de pil die ze slikken geen werkzame stof bevat, kan een placebo toch pijn verlichten en andere gunstige uitwerkingen hebben.

Door Meryl Davids Landau
Gepubliceerd 30 jun. 2022 13:58 CEST
Een psychiater laat twee pillen zien: de ene bevat een medisch werkzame stof, de andere is ...

Een psychiater laat twee pillen zien: de ene bevat een medisch werkzame stof, de andere is een placebo.

Foto door Spencer Weiner, Los Angeles Times via Getty Images

Toen Betty Durkin (73) onlangs op haar terras stapte, gleed ze uit op een loszittende plank en kwam ze zwaar ten val. Durkin brak haar nek en liep zware kneuzingen aan haar polsen en knieën op. Bovendien raakte het topje van haar ruggenwervel beschadigd en kreeg ze houtsplinters in haar gezicht. De pijn was meteen ondraaglijk.

Na meerdere dagen in het ziekenhuis werd Durkin, een veiligheidsambtenaar uit Marion, Massachusetts, overgebracht naar het Spaulding Rehabilitation Hospital in Boston. Ze had nog steeds veel pijn, dus kreeg ze 24 uur per dag zware pijnstillers toegediend, iets wat haar zorgen baarde omdat een goede vriend van haar na een ziekenhuisopname verslaafd aan deze opioïden was geraakt. ‘Ik zag wat opioïden met iemand konden doen. Die kant wilde ik niet opgaan,’ zegt Durkin.

Ze was dan ook opgetogen toen ze hoorde dat er tijdens haar revalidatie een ongebruikelijke klinisch test gaande was; haar artsen vertelden haar dat ze zouden testen of haar pijn misschien zou afnemen als ze een placebo-pil zou krijgen die geen enkele medische werkstof bevatte, alleen maar sojaolie.

In de afgelopen twaalf jaar hebben wetenschappers talloze studies gepubliceerd waarin het idee van de openlijke toediening van placebo’s is getest. Daarbij kregen de patiënten van tevoren te horen dat de pil of capsule die ze innamen geen enkele medische werkstof bevatte. In Durkins geval werd het haar niet alleen verteld, maar was haar pillenflesje ook duidelijk voorzien van de woorden ‘openlijk placebo.’

Op grond van een principe dat ooit door de hele medische gemeenschap werd gedeeld, namelijk dat het van groot belang is om het voorschrijven van een placebo voor de patiënt in kwestie geheim te houden, zouden deze ‘openlijke’ placebo-pillen geen enkele verbetering te zien moeten geven bij patiënten die last hebben van pijn, vermoeidheid, migraine of andere symptomen. Maar in een aanzienlijk aantal gevallen doen ze dat wél.

Als onderdeel van de klinisch test werd Durkin gedurende drie dagen gevraagd om vóór het innemen van haar pijnstillers eerst de geur van kardemompoeder op te snuiven en dan een placebo-capsule te slikken. Het doel van de test was om haar hersenen te leren om de ervaring van het innemen van een placebo te associëren met de pijnverlichting die volgde op het innemen van de pijnstillers. Na de derde dag kreeg ze alleen de kardemom en de capsule, dus geen pijnstillers meer. Haar werd verteld dat ze op elk gewenst moment alsnog om pijnstillers kon vragen – maar dat bleek niet nodig.

‘Ik had niet verwacht dat het zou werken. Ik wist dat het een neppil was, zonder werkzame bestanddelen,’ zegt Durkin. ‘Maar op een of andere manier konden mijn hersenen het verschil niet merken.’

De meeste klinisch tests die tot nu toe met openlijke placebo’s zijn uitgevoerd, zijn niet erg omvangrijk geweest, maar de resultaten ervan beginnen op te vallen. In een systematisch overzicht dat vorig jaar in het tijdschrift Scientific Reports is verschenen, is gekeken naar dertien tests met bijna achthonderd deelnemers. Uit die tests blijkt dat openlijke placebo’s aanzienlijke positieve uitwerkingen hebben. De auteurs van het overzicht waarschuwden er wel voor dat het onderzoek op dit gebied nog in de kinderschoenen staat en dat positieve studies vaker gepubliceerd worden dan studies die deze aanpak niet bevestigen. Toch hebben de onverwachtse resultaten veel wetenschappers nieuwsgierig gemaakt.

‘Het is een tegenstrijdige aanpak,’ zegt Ted Kaptchuk, directeur van het programma voor placebostudies en nieuwe therapieën van het Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston en een pionier in het onderzoek naar placebo’s. Volgens hem lijken de resultaten op het eerste gezicht niet te kloppen, maar dat komt misschien doordat wetenschappers nog niet goed begrijpen hoe placebo’s werken.

Méér dan een pilletje

Al eeuwen worden zogenaamde ‘niet-actieve’ behandelingen door artsen en andere genezers voorgeschreven. In de achttiende eeuw schreef de Britse arts William Cullen dat hij een patiënt met een middel behandelde waarin hijzelf weinig vertrouwen had: ‘Ik moet toegeven dat ik er weinig heil in zag, maar ik diende het niettemin toe omdat het noodzakelijk was om een geneesmiddel – of een placebo, zoals ik het zou willen uitdrukken – te bieden.’

Het gebruik van placebo’s in klinische tests begon pas echt in de jaren zestig van de vorige eeuw. Toen stemde het Amerikaanse Congres in met een amendement op de Grondwet waarmee de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de bevoegdheid kreeg om van farmaceutische bedrijven te eisen dat ze konden aantonen dat hun geneesmiddelen niet alleen veilig, maar ook werkzaam waren. De algemeen geaccepteerde manier om dat te doen werd de klinische test, waarin een geneesmiddel direct werd vergeleken met een niet-actieve placebo, zo valt te lezen in een terugblik in het New England Journal of Medicine naar aanleiding van de vijftigste verjaardag van dat Amerikaanse amendement.

Bij een traditionele klinisch test krijgen de deelnemers nooit te horen of ze het geneesmiddel dan wel het placebo hebben ontvangen. Ook de wetenschappers die de resultaten van de test moeten beoordelen, weten dat niet. Op die manier zouden de resultaten beter te vergelijken zijn en onbevooroordeeld geanalyseerd kunnen worden.

Maar in de loop der jaren bleken proefpersonen die een placebo ontvingen (zonder dat ze dat wisten) in veel gevallen toch verbeteringen te vertonen. Artsen spraken in deze gevallen van een ‘placebo-effect’. Volgens een overzicht in het tijdschrift Neuroimmunomodulation was het voor patiënten alleen al genoeg om te denken dat ze het actieve geneesmiddel hadden gekregen om hun hersenen ertoe aan te zetten verschillende chemicaliën – waaronder endorfinen – te produceren. Bekend is dat deze stoffen pijnstillend en stemmingsverbeterend werken en daarmee het begin van het genezingsproces op gang kunnen brengen. Sommige critici betwijfelen of het placebo-effect echt bestaat en schrijven eventuele verbeteringen bij patiënten toe aan een tijdelijke vermindering van de symptomen, het grillige verloop van de ziekte of zelfs de onbewuste behoefte van proefpersonen om bij te dragen aan positieve resultaten.

Hoe het ook zij, placebo’s worden al sinds lange tijd beschouwd als een noodzakelijk onderdeel van klinische tests. Maar toen Kaptchuk aan het begin van zijn onderzoekscarrière deelnemers aan gebruikelijke klinische tests niet kon vertellen dat ze misschien een placebo kregen, had hij daar moeite mee.

‘Een placebo heeft iets leugenachtigs,’ zegt hij. In 2010 besloot hij voor het eerst het idee van een ‘openlijk placebo’ uit te testen. ‘Al mijn collega’s zeiden dat dit nergens op sloeg. Maar het was een doelbewuste poging om placebo’s uit die sfeer te halen waarin je iemand om de tuin leidt.’

Aan de gerandomiseerde klinische test van Kaptchuk en zijn collega’s deden ook tachtig patiënten met PDS (prikkelbaredarmsyndroom) mee; de helft van deze deelnemers kregen tweemaal per dag twee placebo-capsules toegediend, terwijl de andere helft niet werd behandeld. De onderzoekers vertelden de leden van de placebogroep heel duidelijk dat de capsules geen werkzame bestanddelen bevatten en ook dat uit eerdere klinische tests was gebleken dat placebo’s soms een proces van zelfgenezing op gang konden brengen.

Na drie weken evalueerden de onderzoekers de ernst van de symptomen bij de deelnemende patiënten opnieuw. In de daaropvolgende studie kon Kaptchuks team aantonen dat de placebogroep aanzienlijk betere resultaten te zien gaf dan de onbehandelde groep, een bevinding die de weg effende voor meer onderzoek op dit gebied.

Dat patiënten van tevoren op de hoogte worden gebracht van de mogelijk gunstige uitwerking van een placebo, is een belangrijk onderdeel van klinische tests met openlijke placebo’s, zegt Leon Morales-Quezada, arts van het Spaulding-ziekenhuis en hoofdonderzoeker van de studie waaraan ook Durkin deelnam. ‘We vertelden onze patiënten vanaf het begin dat we ze een placebo zouden geven, maar ook dat er de mogelijkheid bestond dat ze daarmee hun pijn konden controleren en het gebruik van opioïden konden afbouwen,’ zegt hij.

Volgens Morales-Quezada waren de deelnemers aanvankelijk verrast en vaak sceptisch. ‘Ze konden niet geloven dat we dat allemaal vertelden. Maar ze waren ook nieuwsgierig.’

De kracht van het brein

Uit hersenscans die in 2018 werden gepubliceerd, bleek dat traditionele placebo’s vaak neurotransmitters activeren die betrokken zijn bij pijnbestrijding en genezing. Volgens John Krystal, decaan aan de faculteit psychiatrie van de Yale School of Medicine, gebeurt dat zonder twijfel ook wanneer openlijke placebo’s worden toegediend; Krystal was niet betrokken bij het nieuwe onderzoek. Ook het feit dat een placebo door een arts wordt voorgeschreven, speelt volgens experts een belangrijke rol. ‘Een placebo is niet alleen maar een pilletje. Er zit ook een heel ritueel omheen,’ zegt Kaptchuk.

Maar pillen die duidelijk als ‘openlijke placebo’s’ worden aangeduid, werken mogelijk wel iets anders dan traditionele placebo’s. Experts beginnen meer inzicht te krijgen in het feit dat de hersenen bij patiënten bepaalde klachten kunnen versterken, klachten die het brein normaliter zou moeten negeren, vooral als het om pijn gaat. Bij sommige patiënten zorgt het voorschrift om een pil zonder werkzame stof in te nemen er op een of andere manier voor dat het pijnsignaal in de hersenen méér wordt onderbroken dan wanneer de patiënten niet zouden weten dat het toegediende medicijn een placebo is, schreef Kaptchuk in 2018 in het British Medical Journal.

‘We zeggen nooit dat het voor honderd procent werkt,’ zegt Kaptchuk. Volgens hem lijkt het erop dat de onzekerheid over de werkzaamheid van het placebo een belangrijke rol speelt in het verstoren van de pijnversterking door de hersenen.

Daarnaast wijzen Kaptchuk en Anthony Lembo, directeur van het programma voor darmbeweging en functionele darmaandoeningen van het Beth Israel Deaconess Medical Center, op nieuwe mogelijkheden die uit hun onderzoek naar PDS naar voren zijn gekomen. In april 2022 beschreven ze in het tijdschrift Psychosomatic Medicine een klinische test met 262 PDS-patiënten, veel meer dus dan de tachtig deelnemers aan de test in 2010. Maar ditmaal hadden ze nog een derde groep deelnemers aan de test toegevoegd: mensen die een traditioneel (verhuld) placebo kregen. De deelnemers van deze groep kregen te horen dat ze hetzij een pil met pepermuntolie hetzij een placebo kregen; volgens sommige onderzoeken zou pepermuntolie PDS-klachten kunnen verminderen. Na zes weken waren er zowel bij de deelnemers die het openlijke placebo hadden gekregen als de patiënten die het standaardplacebo hadden ontvangen, vergelijkbare verbeteringen te zien, terwijl de deelnemers die helemaal niets hadden gekregen geen veranderingen vertoonden.

Toen de onderzoekers de deelnemers nog eens goed analyseerden, ontdekten ze verschillen in sommige reacties van de beide placebogroepen. Zo bleken patiënten die een openlijk placebo hadden gekregen en geneigd waren te denken dat hun klachten nooit zouden verbeteren, – een verwachtingspatroon dat door de onderzoekers als ‘pijndoemdenken’ werd aangeduid – maar ook degenen die het meest hoopten op goede resultaten, minder vaak verbeteringen te vertonen dan de deelnemers die geen enkel geneesmiddel hadden gekregen. Bij de groep die een standaardplacebo had gekregen, speelde geen van beide verwachtingspatronen een rol.

‘Het draait dus niet om de verwachting dat je beter zult worden,’ vat Kaptchuk het onderzoek samen. ‘Naar mijn mening draait het om het feit dat het lichaam onbewust iets weet.’

Breed scala aan klachten

Een andere manier waarop openlijke placebo’s worden getest, is door ze te vergelijken met een actief geneesmiddel, zoals in het onderzoek naar opioïden van Morales-Quezada. Deze benadering behelst dat de hersenen worden geconditioneerd om een placebo in verband te brengen met de respons op een bepaald geneesmiddel. De conditionering werkt ongeveer hetzelfde als het befaamde ‘Pavlov-effect’, waarbij honden die altijd voedsel krijgen als er een belletje klinkt, in een later stadium beginnen te kwijlen als ze alleen maar het belletje hoorden.

Tijdens het voorlopige, gerandomiseerde onderzoek van Morales-Quezada – dat in het tijdschrift Pain Reports wordt beschreven – kregen twintig ziekenhuispatiënten met ernstige verwondingen hetzij een openlijk placebo hetzij hun gebruikelijke opioïden. Na zes dagen was het gebruik van de pijnstillers bij de patiënten die hun normale doses opioïden ontvingen nauwelijks veranderd, maar bij de patiënten die de placebo’s ontvingen daalde het gebruik van pijnstillers met maar liefst 66 procent. Een vervolgstudie die soortgelijke resultaten heeft opgeleverd (de studie waaraan ook Durkin deelnam), zal binnenkort worden gepubliceerd.

Tijdens een gerandomiseerd onderzoek dat vorig jaar in het tijdschrift Pain is gepubliceerd, kregen 51 patiënten die aan hun rug waren geopereerd hetzij openlijke placebo’s en (indien nodig) gewone pijnstillers, hetzij alleen hun gebruikelijke doses aan pijnstillers. Beide groepen konden ook om zwaardere opioïden vragen als ze dat nodig vonden. In de loop van twee weken gebruikten de patiënten die een openlijk placebo hadden ontvangen dertig procent minder opioïden, zonder dat ze meer pijn zeiden te ervaren.

Onderzoeken waarbij er geen gebruik van conditionering wordt gemaakt, hebben zich vooral gericht op ziekten waarvoor geen efficiënte behandelingen bestaan. Zo ontdekten Duitse onderzoekers dat patiënten met chronische rugpijn minder klachten, een betere beweeglijkheid en ook minder depressieve symptomen vertoonden nadat ze drie weken lang waren ‘behandeld’ met een placebo dat als zodanig duidelijk was aangeduid. Volgens een onderzoek dat in het tijdschrift Supportive Care in Cancer is verschenen, zijn ook overlevenden van kanker die last hadden van chronische vermoeidheid met openlijke placebo’s geholpen. En patiënten met migraine vertoonden vaker verbeteringen als ze een openlijk placebo kregen dan patiënten die niets hadden gekregen.

Placebo’s voorschrijven?

Artsen die op dit onderzoeksterrein werken, hebben de benadering nog niet in hun klinische praktijk opgenomen. Gastro-enteroloog Lembo wijst erop dat het om een experimenteel onderzoekgebied gaat en dat het voor een arts allerminst eenvoudig is om patiënten een middel met het etiket ‘placebo’ erop bij de apotheek te laten afhalen. Maar Morales-Quezada verheugt zich al op de dag dat veel artsen deze benadering overnemen, vooral in het geval van pijnklachten.

De werkelijkheid is dat veel artsen placebo’s voorschrijven. Uit een opiniepeiling van de Amerikaanse National Institutes of Health onder bijna zevenhonderd internisten en reumatologen die in 2008 in het British Medical Journal werd gepubliceerd, bleek dat ruim de helft van de artsen geregeld vitaminen, gewone pijnstillers of andere geneesmiddelen voorschreven waarvan ze weten dat ze alleen een placebo-effect hebben, iets wat ze zelden met hun patiënten deelden.

Ronald Williams, een 37-jarige tech-ondernemer uit Los Angeles, is een van de patiënten die zo’n recept kreeg. Nadat hij in november vorig jaar last had gekregen van rugpijn, bezocht hij een orthopeed, die hem onderzocht en aanraadde om een ergonomische bureaustoel aan te schaffen en bepaalde nekoefeningen te doen. Maar Williams bleef de arts vragen om een pijnstiller, dus schreef deze toch een recept uit. Toen Williams een week later terugkwam en zowel de eerdere aanbevelingen had opgevolgd en het medicijn had ingenomen, zei hij tegen de arts dat zijn pijn dankzij het ‘wondermiddel’ was verdwenen. De arts vertelde hem toen dat die pijnstiller een placebo was geweest.

Williams vond het wel grappig dat hij om de tuin was geleid, maar anderen reageren misschien minder geamuseerd, zegt Anne Barnhill, bioethica aan de Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland. Volgens haar zijn artsen ethisch verplicht om hun patiënten goed voor te lichten, ook al vinden ze dat het heimelijk voorschrijven van een placebo een patiënt kan helpen. Bovendien kan het voorschrijven van een traditioneel placebo weliswaar bijdragen aan het wegnemen van de symptomen op dat moment, maar kan de relatie tussen arts en patiënt worden geschaad als die patiënt later ontdekt dat hij een middel zonder werkzame stof heeft gekregen. Krystal van de Yale University maakt zich daarbij vooral zorgen over het vertrouwen van minderheden in de gezondheidszorg, dat toch al heel laag is.

Deze ethische kwesties verdwijnen als de arts eerlijk is over het voorschrijven van een placebo. Volgens Barnhill moeten ze dat heel zorgvuldig doen, want niet iedereen begrijpt precies wat een placebo is en sommigen denken misschien dat het voorgeschreven placebo toch een of andere werkzame stof bevat.

Patiënten zelf lijken wel open te staan voor het idee van openlijke placebo’s. In een opiniepeiling van de National Institutes of Health en Kaiser Permanente werden 850 mensen gevraagd of ze openlijke placebo’s in bepaalde scenario’s acceptabel vonden, bijvoorbeeld als het ongevaarlijk is of er geen goede goede behandelmethoden bestaan. Ongeveer 85 procent van de ondervraagden antwoordden met ‘ja’.

‘De geest speelt bij het herstel van een patiënt echt een heel belangrijke rol,’ zegt Krystal. Zoals alle placebo’s wordt ook bij openlijke placebo’s gebruik gemaakt van de band tussen arts en patiënt – ‘een van de meest speciale en unieke relaties tussen mensen in onze samenleving,’ aldus Krystal.

Dit artikel werd oorspronkelijk in het Engels gepubliceerd op nationalgeographic.com

Lees meer

Dit vindt u misschien ook interessant

Wetenschap
Antwoord op zes grote vragen over de nieuwe boosters tegen de omikronvariant
Wetenschap
Waarom het aantal besmettingen met het apenpokkenvirus nog steeds zo snel groeit
Wetenschap
Wetenschap, een onmisbaar kompas in de strijd tegen het coronavirus
Wetenschap
Is de COVID-19-pandemie voorbij?
Wetenschap
Onderzoek laat zien waarom lichaamsbeweging goed voor het brein is

Ontdek Nat Geo

  • Dieren
  • Milieu
  • Geschiedenis en Cultuur
  • Wetenschap
  • Reizen
  • Fotografie
  • Ruimte
  • Video

Over ons

Abonnement

  • Abonneren
  • Schrijf je in
  • Shop
  • Disney+

Volg ons

Copyright © 1996-2015 National Geographic Society. Copyright © 2015-2021 National Geographic Partners, LLC. Alle rechten voorbehouden.