In 1892 maakte de vooraanstaande Duitse bacterioloog Richard Pfeiffer een vergissing die enorme invloed zou hebben op de inschatting van de Spaanse griep van 1918 en de ontwikkeling van de geneeskunde in de eeuw die daarop volgde.
Eind negentiende eeuw begonnen wetenschappers verbanden te leggen tussen minuscule micro-organismen en welbekende menselijke ziekten. Maar niemand had nog overtuigend kunnen bewijzen dat de ziekte influenza, de griep, door een specifieke ziekteverwekker werd veroorzaakt; destijds werd de term ‘griep’ gebruikt voor een hele reeks besmettelijke luchtwegaandoeningen die de mensheid al millennia hadden geteisterd.
Om het mysterie van ‘de griep’ op te lossen onderzocht Pfeiffer het sputum van 31 patiënten die waren overleden tijdens de griepepidemie van 1889-1890, toen wereldwijd één miljoen mensen aan influenza bezweken. Pfeiffer ontdekte een nieuw soort bacterie en schreef in januari 1892 in The British Medical Journal: ‘Het influenza-bacil heeft het voorkomen van minuscule staafjes.’ Hij trof de staafjes uitsluitend aan in patiënten die in de eerste fase van de epidemie waren overleden. ‘In het licht van deze bevindingen voel ik mij gerechtvaardigd te verklaren dat de bacillen die ik zo-even heb beschreven, de besmettende oorzaak van influenza zijn.’
Hij noemde de nieuwe bacterie Bacillus influenzae, die in de volksmond al snel het ‘Pfeiffer-bacil’ werd genoemd. Per slot van rekening was Pfeiffer hoofd van de ‘wetenschappelijke afdeling’ van het Preußisches Institut für Infektionskrankheiten (het huidige Robert Koch Instituut) en een van de protegés van Robert Koch zelf, de grondlegger van de microbiologie. Pfeiffers status als wetenschapper was dusdanig dat hij op zijn woord werd geloofd, en dat was 26 jaar later, in 1918, nog steeds het geval, toen mensen in alarmerende aantallen begonnen te overlijden aan een nieuwe, zeer besmettelijke luchtwegaandoening.
We weten nu dat de dodelijke Spaanse griep van 1918 niet door een bacterie maar door een griepvirus werd veroorzaakt. Maar in 1918 wist nog niemand van het bestaan van virussen. De wetenschap van die dagen wees aanvankelijk de ‘Pfeiffer-bacil’ als oorzaak van de dodelijke pandemie aan.
Tegenwoordig is het verhaal achter de Pfeiffer-bacil als een goede herinnering aan de uitdagingen waarmee wetenschappers worden geconfronteerd wanneer ze op een nieuwe microscopische dreiging stuiten. Pogingen om een verband te leggen tussen de bacterie en de snel om zich heen grijpende Spaanse griep leidden begrijpelijkerwijs tot veel frustraties en tegenslagen. Meerdere keren werd vergeefs geprobeerd een vaccin tegen de griep te ontwikkelen. In de zomer van 1919 waren wereldwijd inmiddels tientallen miljoen mensen aan de Spaanse griep bezweken en wisten wetenschapper nog altijd niet zeker welke microbe voor de slachting verantwoordelijk was.
De vergissing van Pfeiffer – en de gevolgen ervan op lange termijn – zouden een enorme invloed hebben op de geneeskunde en de gezondheidszorg en leidden uiteindelijk tot de invoering van nieuwe standaards voor onderzoek en ontwikkeling naar nieuwe medicijnen. Sommige van deze standaards worden nog steeds toegepast.
Volgens Jeffrey Taubenberger, hoofd virale pathogenese en evolutie van het Amerikaanse instituut NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), waren de wetenschappers die hun werk tijdens de Spaanse griep deden ‘zeer consciëntieuze, slimme en hardwerkende mensen die hun uiterste best deden, op basis van de kennis en technologie van hun tijd.’
Dat werk leidde tot nieuwe behandelingen voor andere ziekten dan de griep, versnelde de vorming van nationale en internationale instellingen voor de volksgezondheid en zorgde er uiteindelijk voor dat we tegenwoordig beter zijn voorbereid op moderne pandemieën, waaronder de coronavirus-pandemie.
‘Niet helemaal zeker wat we weten’
Hoewel de griep van 1918 de ‘Spaanse griep’ wordt genoemd, doken de eerste gevallen in de VS op, en wel op een legerbasis in Kansas, waar ruim 56.000 soldaten werden klaargestoomd voor de loopgraven van de Eerste Wereldoorlog. De ziekteverwekker verspreidde zich razendsnel in de legerbarakken, waarna honderdduizenden besmette soldaten per schip over de Atlantische Oceaan werden getransporteerd. In de zomer van 1918 deden zich overal in de wereld vreselijke uitbraken voor.
In september 1918 vaardigde de toenmalige Surgeon General van de VS, Rupert Blue, richtlijnen uit voor artsen die slachtoffers van de Spaanse griep behandelden. In de richtlijnen werd de ‘bacil van Pfeiffer’ als het ‘besmettende agens’ aangewezen. Dat leidde weer tot een andere misvatting: in de hele VS begonnen onderzoeksteams vaccins tegen een bacterie te ontwikkelen.
Alleen al in oktober 1918 overleden in de VS meer dan 200.000 mensen aan de mysterieuze nieuwe griep, waaronder grote aantallen patiënten die met een van deze nieuwe vaccins waren ingeënt.
Om uit te zoeken waarom deze patiënten waren gestorven, begonnen artsen en patholoog-anatomen monsters te nemen van het longweefsel van zowel levende als overleden patiënten, waarna de monsters in talloze laboratoria werden onderzocht. Duidelijk werd dat in de weefsels hele kolonies van bacteriën gedijden, onder andere van streptokokken, pneumokokken en Staphylococcus aurea – maar niet van de ‘Pfeiffer-bacil’. En verwarrend genoeg vonden ze de bacil wel bij talloze gezonde mensen.
De Amerikaanse Public Health Service en de Amerikaanse marine voerden eind 1918 een reeks vergaande experimenten op vrijwilligers uit. Eerst sproeiden de onderzoekers een kweek van pure Pfeiffer-bacillen in de neus van een groep vrijwilligers. Toen geen van hen ziek werd, ‘werden we voortvarender,’ zoals de vooraanstaande gezondheidsexpert Milton Rosenau zich herinnerde in een publicatie uit augustus 1919.
Het team liet de vrijwilligers vervolgens ‘pal voor de gezichten’ van besmette influenzapatiënten plaatsnemen, waarna de zieke patiënten direct in de geopende monden van de vrijwilligers ademden. Daarna hoestten de patiënten ook nog eens vijfmaal in het gezicht van de vrijwilligers. ‘Ik durf te zeggen dat de vrijwilligers de techniek van deze experimenten uitmuntend doorstonden,’ schreef Rosenau opgewekt. ‘Zij werden geïnspireerd door de gedachte dat zij wellicht anderen konden helpen.’ De onderzoekers sproeiden ook een gefilterde oplossing met daarin dertien verschillende variëteiten van het Pfeiffer-bacil in de keel en ogen van de vrijwilligers en injecteerden de proefpersonen met bloed van grieppatiënten.
Geen van de vrijwilligers werd ziek.
Rosenau trok geen enkele conclusie uit de experimenten en kon alleen maar het raadsel van de Spaanse griep bevestigen: ‘Wij benaderden deze uitbraak vanuit de gedachte dat we de oorzaak van de ziekte kenden. Als we al iets hebben geleerd, is het dat we niet precies weten wat er aan de hand is.’
Zoektocht naar het werkelijke griepvirus
Sommige teams waren ervan overtuigd dat vaccins tegen het Pfeiffer-bacil werkzaam waren. Zo beweerden artsen in New Orleans dat ze daarmee negentig procent van de griepbesmettingen wisten te voorkomen. Maar voor anderen was de bacterie niet langer de werkelijke boosdoener. Tegen de tijd dat de pandemie begin 1919 een derde golf doormaakte, werden vaker vaccins gebruikt die uit een cocktail van dode bacteriën bestonden dan vaccins van pure Pfeiffer-bacillen. Ook deze middelen konden grieppatiënten uiteraard niet beschermen, maar ze leken in het algemeen wel het sterftecijfer onder grieppatiënten te verminderen, aangezien ze een veel voorkomende secondaire infectie tijdens de pandemie – bacteriële longontsteking – wisten te voorkomen.
Onder het bezorgde publiek heerste grote verwarring over de precieze oorzaak van de pandemie
In maart 1919 werd Noble P. Sherwood, hoofd van de afdeling bacteriologie van de University of Kansas, door de krant Kansas City Kansan ondervraagd over berichten dat zijn team het werkelijke griepbacil zou hebben geïdentificeerd. Maar hij ontkende dat, waarop de krant sneerde: ‘De griep doet de wetenschappelijke wereld als een vis op het droge naar adem snakken, wild spartelen en in paniek om zich heen slaan.’
Het aantal griepdoden was in 1921 inmiddels weer teruggevallen naar het niveau van voor de pandemie, maar ook in de daarop volgende negen jaar slaagden wetenschappers er niet in om de Pfeiffer-bacil definitief als de ware boosdoener uit te sluiten, deels omdat de seizoensgebonden griep nog altijd veel slachtoffers eiste. Zelfs in een wereldwijd vijfhonderd pagina’s tellend overzicht van wetenschappelijke artikelen over de Spaanse griep kon niet anders geconcludeerd worden dan dat ‘het niet gerechtvaardigd is te deduceren dat het Pfeiffer-bacil al dan niet de oorzaak van influenza is,’ zoals de bacterioloog Edwin Jordan in 1927 schreef.
Pas in 1930 kwam daar verandering in, toen de viroloog Richard Shope in Iowa het allereerste griepvirus uit zieke varkens wist te isoleren. Geïnspireerd door het werk van Shope begonnen ook Britse wetenschappers keeluitstrijkjes bij zieke personen af te nemen en injecteerden een gefilterde vloeistof met griepbacillen in fretten. De dieren werden meteen ziek. Het Britse team besmette de snuiten van de dieren ook met het Pfeiffer-bacil, maar dat had geen enkele invloed op de gezondheid van de dieren.
‘Wij menen dat het bovengenoemde bewijs er sterk op wijst dat er een viraal element in de influenza-epidemie aanwezig is,’ schreven de Britse onderzoekers in 1933.
En ze hadden gelijk. Na veertig jaar, vele duizenden wetenschappelijke experimenten en tientallen miljoenen doden hadden wetenschappers dan eindelijk de werkelijke oorzaak van de Spaanse griep achterhaald. Nog eens 72 jaar later, in 2005, wisten Taubenberger en zijn collega’s de specifieke stam van het influenzavirus te identificeren die de dodelijke pandemie van 1918 had veroorzaakt. Ze vonden de variant in het lichaam van een vrouw dat in de permafrost van Alaska uitzonderlijk goed bewaard was gebleven. Het ging om de stam H1N1, die van vogels op de mens was overgesprongen.
Taubenberger legt uit dat H1N1 de voorouder is van enkele van de seizoensgebonden griepvirussen die ons sindsdien talloze griepachtige symptomen als koorts, rillingen en hoesten – en vele verloren werkdagen – bezorgen.
‘Dus in zekere zin bevinden we ons ruim een eeuw later nog altijd in het tijdperk van de Spaanse griep. Dat is voor mij het meest opmerkelijke,’ zegt hij. ‘Tijdens de pandemie van 1918 zijn minstens vijftig miljoen mensen gestorven, maar in de eeuw daarna zijn nog eens tientallen miljoenen mensen overleden aan de seizoensgebonden griep en aan latere pandemieën – allemaal vanwege het opduiken van dat ene virus, honderd jaar geleden.’
Lange schaduw
Ondanks de verwarring die het Pfeiffer-bacil in 1918 zaaide – of misschien wel dankzij die chaos – had de microbe een blijvende uitwerking op de geneeskunde en de microbiologie.
Net als tegenwoordig probeerden de onderzoekers van toen manieren te vinden om de pandemie onder controle te krijgen en publiceerden ze het ene na het andere wetenschappelijke artikel over de oorzaak en behandeling van de ziekte. Maar in 1918 was het veel moeilijker om al deze onderzoeksresultaten onderling te vergelijken, laat staan om zich een breder beeld van de situatie te vormen. Destijds bestonden er in de gezondheidszorg geen vaste protocollen voor dit soort onderzoek of voor klinische tests. Sommige tests voor vaccins tegen de Spaanse griep werden uitgevoerd op kwetsbare bevolkingsgroepen, zoals geestelijk gehandicapten, wezen en gevangenen.
Om daar verbetering in te brengen publiceerde de American Public Health Association in januari 1919 als eerste een reeks richtlijnen voor het uitvoeren van klinische tests ten behoeve van vaccins. Deze richtlijnen omvatten enkele van de basisprotocollen die tot op heden worden toegepast, zoals het gebruik van controlegroepen (groepen proefpersonen die het uitgeteste middel niet krijgen toegediend en zo als ‘baseline’ fungeren) en duidelijke overeenkomsten in sekse, leeftijd en eerdere blootstelling aan de ziekteverwekker tussen de proefpersonen van de testgroep en die van de controlegroep.
Volgens historicus John Barry, auteur van het boek The Great Influenza, baarde ‘een uitzonderlijk zwaar jaar van seizoensgebonden griepgevallen het Amerikaanse Congres in 1928 grote zorgen,’ waarop werd besloten tot de oprichting van de National Institutes of Health. ‘Als de congresleden niet eerder, in 1918, op dit thema waren gewezen, zou dat nooit zijn gebeurd.’
Later, in 1952, waren het de misstappen die tijdens de pandemie van 1918 waren gemaakt die de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) ertoe brachten om een netwerk van 26 laboratoria in de wereld op te zetten: het Global Influenza Surveillance and Response System. Volgens Taubenberger waren wetenschappers daardoor veel beter voorbereid op de H2N2-pandemie van 1957. Er lagen antibiotica klaar om de secondaire infecties te behandelen die in 1918 zoveel schade hadden aangericht, en men slaagde er in korte tijd in om werkzame vaccins tegen deze specifieke stam te ontwikkelen.
Door de speurtocht naar de werkelijke aard van de ‘Pfeiffer-bacil’, die uiteindelijk als de bacterie Haemophilus influenzae werd geïdentificeerd, verkregen wetenschappers heel wat nieuwe inzichten. In 1929 bestudeerde de jonge bacteriologe Margaret Pittman ruim vijfhonderd slijmmonsters van patiënten in het Rockefeller Hospital. Ze probeerde zo definitief vast te stellen – of eindelijk uit te sluiten – of er een verband bestond tussen deze bacterie en de griep, maar dat lukte haar niet. Wél ontdekte ze zes gecapsuleerde varianten van H. influenzae. De mens is de enige gastheer van deze bacterie, en sommige varianten ervan leven in onze neus en keel zonder symptomen te veroorzaken. Eén stam echter, H. influenzae type b (de ‘Hib-bacterie’), veroorzaakt ernstige klachten.
Pittmans werk maakte duidelijk dat de Hib-stam de oorzaak van een hele reeks ernstige aandoeningen was, waaronder influenza-meningitis, die dodelijk kan zijn of blijvende handicaps kan veroorzaken. Kort na haar ontdekking ontwikkelde Pittman een serum uit paardenbloed waarmee tienduizenden kinderen gered konden worden en die haar internationale roem opleverde. Haar inzichten waren vijftig jaar later doorslaggevend voor de ontwikkeling van het Hib-vaccin, waarmee Hib-meningitis sindsdien vrijwel is uitgeroeid in de landen waar het in het vaccinatieprogramma is opgenomen.
Historisch coronavirus?
Onlangs stelden onderzoekers dat de vergissing van Pfeiffer niet de enige fout was die tijdens de pandemie van 1889 is gemaakt. Als deze onderzoekers gelijk hebben, zou hun ontdekking gevolgen kunnen hebben voor onze inzichten in de coronavirus-pandemie.
In een artikel uit 2005 wist de Belgische onderzoeker Leen Vijgen de meest voorkomende voorloper van een rundercoronavirus en het menselijke coronavirus CO43 te herleiden tot 1890, toen dit virus waarschijnlijk van koeien op mensen is overgesprongen. Andere wetenschappers hebben er daarna op gewezen dat de symptomen van de ziekte die de pandemie van 1889 veroorzaakte, opvallende overeenkomsten vertonen met die van COVID-19, waaronder het verlies van smaak- en reukzin, insulten en uitzonderlijk lange herstelperioden.
Ze stellen dat het mogelijk is dat de pandemie van 1889 helemaal niet is veroorzaakt door een influenzavirus, maar door het CO43-coronavirus. Nader onderzoek naar deze hypothese zou wetenschappers meer kunnen vertellen over de toekomstige evolutie van het SARS-CoV-2-virus. Zo blijkt dat de variant van het CO43-coronavirus die momenteel rondgaat, slechts milde symptomen veroorzaakt.
Ook Taubenberger en zijn NIAID-collega David Morens richten zich op de pandemie van 1889. Ze zijn op zoek naar weefselmonsters uit die tijd, maar die hebben ze nog niet gevonden.
‘Het is heel erg moeilijk om autopsie-monsters van voor 1918 te vinden,’ zegt Taubenberger. ‘We werken intensief samen met andere onderzoekers in de wereld om zulke gevallen op te sporen en we hebben dissecties bestudeerd die teruggaan tot 1907. Niemand weet of er weefsels uit het laatste decennium van de negentiende eeuw bewaard zijn gebleven, maar dat wil niet zeggen dat ze niet ergens te vinden zijn.’
Taubenberger benadrukt dat het een moderne misvatting is dat onderzoekers tijdens pandemieën in het verleden allerlei dingen over het hoofd hebben gezien. Ondanks het feit dat we tegenwoordig beschikken over veel betere technologie en we veel meer inzicht hebben in de manier waarop virussen ziekten veroorzaken, tasten wetenschappers ook nu nog in het duister als het gaat om sommige aspecten van het SARS-CoV-2-virus, waaronder de precieze oorsprong ervan, de uitwerking van COVID-19 op de lange termijn en zijn toekomstige evolutie. Ook hebben de wetenschappers van nu grote moeite gehad hun weg te vinden in de wirwar van gegevens over de verspreiding en indamming van het nieuwe coronavirus.
‘Als je niet weet welke dingen je nog niet weet, dan kun je er ook niet naar zoeken,’ zegt Taubenberger. ‘We weten dus niet wat we nog niet weten. Over honderd jaar zullen we zonder enige twijfel allerlei inzichten hebben verworven die we achteraf ‘gewoon’ hadden moeten zien. Maar dat is prima. Dat is hoe wetenschap werkt.’
Dit artikel werd oorspronkelijk in het Engels gepubliceerd op nationalgeographic.com
