Wetenschap

Waarom krijgen olifanten zelden kanker?

Door onlangs geteste genen begrijpen we nu beter waarom deze ziekte zich verbazingwekkend weinig ontwikkelt in olifanten. donderdag, 16 augustus 2018

Door Maya Wei-Haas

Zo’n dertig biljoen cellen maken jou tot wie je bent. Samen met de vele microben in jouw lichaam zorgt dit orkest van cellen ervoor dat je hart klopt, je ingewanden rommelen en je spieren zich samentrekken en ontspannen. Terwijl je ouder wordt, delen de cellen in je lichaam zich om oude cellen door nieuwe te vervangen. Maar bij deze overdracht van celmateriaal zijn genetische fouten bijna onvermijdelijk. En dat soort ‘ongelukjes’ uiten zich in het lichaam vaak als kanker.

Statistisch gesproken zouden grote dieren, die méér cellen in hun lichaam hebben, ook vaker kanker moeten krijgen. Volgens die redenering zouden bijvoorbeeld olifanten, die uit honderden malen méér cellen bestaan dan kleine zoogdieren, veel vaker de ziekte moeten oplopen. Maar het tegendeel is het geval.

Uit een onderzoek dat in het tijdschrift Cell Reports is verschenen, blijkt waarom. De crux zit hem mogelijk in een ‘zombie’-gen dat opnieuw in de belangstelling staat na lange afwezigheid.

“Vanuit het gezichtspunt van de evolutionaire biologie is het ongelooflijk fascinerend,” zegt Joshua Schiffman, een kinderoncoloog van de University of Utah die niet bij het nieuwe onderzoek was betrokken. “Dit is een geweldige start,” zegt hij, met de waarschuwing dat er nog meer tests moeten worden gedaan om de resultaten te bevestigen. “Ik denk dat we nog maar aan het begin staan.”

Het raadsel van de lichaamsgrootte

In 2015 publiceerden Schiffman en zijn team een onderzoek waarin ze hun baanbrekende ontdekking beschreven die ze in het onderzoek naar de ongerijmdheid tussen lichaamsgrootte en het aantal gevallen van kanker hadden gedaan. De crux zat hem volgens hen in ‘Peto’s paradox’. Ze ontdekten dat de dikhuiden extra kopieën bezitten van een gen met de naam P53 dat het optreden van kanker onderdrukt. Mensen hebben slechts een van deze genen, olifanten hebben er twintig.

Wanneer er in het lichaam van een organisme – een mens, olifant of ander wezen – celdeling plaatsvindt, fungeert het P53-gen als de ‘behandelend arts’ bij een soort genetische triage. “P53 kan beschadigd DNA herkennen en dan naar oplossingen zoeken,” zegt Amy Boddy, een biologe van de University of California in Santa Barbara die niet bij het nieuwe onderzoek betrokken was. Cellen met kleine defecten kunnen worden gerepareerd, maar als ze te veel schade hebben opgelopen, kunnen ze ontaarden in kanker, dus geeft P53 de opdracht om ze meteen te doden.

Hoewel de cellen van de meeste dieren vaak voor reparaties kiezen, besluiten olifantencellen vaker tot de tweede optie, zegt Vincent Lynch, evolutionair bioloog aan de University of Chicago en medeauteur van de nieuwe studie. “Olifanten zijn vreemd,” zegt hij. “Hun cellen sterven gewoon af als ze DNA-schade hebben opgelopen.” Lynch had de leiding over het team dat de extra P53-genen in olifanten onafhankelijk bevestigde en hij wilde vervolgens weten waarom dat zo was.

Stille moordenaar

Lynch en zijn collega’s gingen op zoek naar andere genetische verschillen tussen olifanten en kleine zoogdieren, en dan met name naar het verschil in extra genkopieën. Eén gen viel daarbij op: Leukemia Inhibitory Factor of LIF, dat ook een rol zou spelen bij verhoogde vruchtbaarheid.

“Ik ben een beetje verrast over de LIF-genen,” zegt Boddy. Vruchtbaarheid lijkt iets heel anders te zijn dan het onderdrukken van kanker, maar Lynch denkt dat LIF6 nog een andere functie zou kunnen hebben: het afslachten van beschadigde cellen.

De meeste zoogdieren – van het piepkleine fluithaasje tot de reusachtige dwergvinvis – hebben slechts één exemplaar van het LIF-gen. Maar olifanten en hun nauwe verwanten, waaronder de lamantijn en de marmot-achtige klipdas, hebben er veel meer. Olifanten hebben er 7 tot 11, “afhankelijk van de manier van tellen,” zegt Lynch.

Eén van deze genen lijkt een aparte functie te hebben: LIF6. En dit gen hebben de onderzoekers tot nu toe alleen bij olifanten gevonden.

Het LIF6-gen dook volgens de auteurs van de nieuwe studie zo’n 59 miljoen jaar geleden in het DNA van olifanten op. Aanvankelijk was het waarschijnlijk een nutteloos en onwerkbaar gen. Maar tijdens de evolutie van de slurfdieren, waaruit later ook de olifant zou voortkomen, ontwikkelde ook dit gen zich verder. Uiteindelijk werd het nieuw leven ingeblazen als een werkend ‘zombie’-gen – een verandering die medeverantwoordelijk kan zijn geweest voor het feit dat olifanten zo groot worden en toch geen kanker krijgen.

Als P53 de ‘behandelend arts’ tijdens een genetische triage is, dan is LIF6 verantwoordelijk voor het uitvoeren van het bevel om beschadigde cellen uit te schakelen.

Lynch en zijn team wisten de activiteit van het LIF6-gen aan te tonen door in het laboratorium DNA-schade bij een Afrikaanse olifant te veroorzaken. De schade leek het P53-gen ertoe aan te zetten het LIF6-gen in te schakelen, waarna LIF6 de beschadigde cellen elimineerde. Maar als de onderzoekers het LIF6-gen onderdrukten, leek deze reactie op celschade, die alleen bij olifanten wordt gevonden, niet meer te werken, aldus Lynch.

Kankerbestrijdende netwerken

Het ‘zombie’-gen is niet het enige gen dat kanker onder controle houdt, zegt Lynch. “LIF6 is maar een klein radertje in een breder proces,” zegt hij. Schiffman is het daarmee eens: “Er zullen vrijwel zeker nog meer ontdekkingen volgen.” Een van die ontdekkingen werd eerder dit jaar gepubliceerd door zijn team. Dat onderzoek was gericht op een andere groep genen, die beschadigd olifanten-DNA helpt repareren in plaats van de aangetaste cellen te doden.

Uiteindelijk hopen de wetenschappers dat hun onderzoek naar de verdedigingsmechanismen tegen kanker bij dieren zal bijdragen aan de behandeling van kanker bij mensen. “Dit heeft 59 miljoen jaar aan evolutie gekost,” zegt Schiffman over de ontwikkeling van het LIF6-gen. Naar mijn mening heb je het dan over 59 miljoen jaar aan R&D, oftewel 59 miljoen jaar waarin de natuur de beste oplossing voor het vermijden van kanker heeft proberen te vinden.”

Door uit die bron van kennis te putten zouden de onderzoekers weer een olifantenstap dichterbij kunnen komen in hun streven om kanker te bestrijden.

Lees meer