Alternatieve vaccins voor mensen met een verzwakte afweer

Farmaceutische bedrijven doen steeds meer een beroep op monoklonale antistoffen om miljoenen mensen die geen vaccins kunnen gebruiken toch te beschermen tegen COVID-19. Maar er zijn vragen over de kosten en de werkzaamheid op lange termijn.

Door David Cox
Gepubliceerd 8 feb. 2021 11:37 CET
In deze illustratie van de menselijke immuunrespons reageren Y-vormige antilichamen op besmetting met het SARS-CoV-2-virus. De ...

In deze illustratie van de menselijke immuunrespons reageren Y-vormige antilichamen op besmetting met het SARS-CoV-2-virus. De antilichamen hechten zich aan virale eiwitten, waaronder die in de kenmerkende uitsteeksels (‘spikes’) op coronavirussen, zodat de virussen door immuuncellen worden herkend en vernietigd.

Foto van KTSDESIGN, SCIENCE SOURCE

Bekijk hier al onze artikelen over het coronavirus.

Terwijl er steeds meer mensen tegen COVID-19 worden ingeënt, bestaat de kans dat een omvangrijke bevolkingsgroep buiten de boot valt: de miljoenen mensen in de wereld die een verzwakt immuunsysteem hebben.

Hoewel hun precieze aantal onbekend is, wordt geschat dat het alleen al in de VS om zo’n tien miljoen inwoners gaat, circa drie procent van de bevolking. Daartoe behoren patiënten met zeer uiteenlopende risico’s, waaronder zeldzame immuundeficiënties, chronische ziekten die het immuunsysteem verzwakken, zoals reumatoïde artritis, en kanker- en transplantatiepatiënten bij wie het afweersysteem met behulp van medicatie wordt onderdrukt.

Bij al deze patiënten zullen vaccins niet goed werken, omdat hun afweersysteem niet in staat is voldoende antilichamen tegen het SARS-CoV-2-virus aan te maken. Dus zijn farmaceutische bedrijven in de hele wereld op zoek naar alternatieve behandelingen.

Daarbij wordt vooral gebruikgemaakt van zogenaamde monoklonale antistoffen. Deze kunstmatig opgewekte antilichamen bootsen de natuurlijk afweerrespons van het lichaam na door zich te hechten aan eiwitten in de uitsteeksels (‘spikes’) op de buitenzijde van een virus, waardoor dat virus niet langer in staat is om cellen binnen te dringen en zich daar te vermeerderen. Bedrijven als AstraZeneca, Regeneron en Eli Lilly testen momenteel of monoklonale antistoffen ook mensen met een verzwakt immuunsysteem kunnen beschermen tegen het SARS-CoV-2-virus.

“Vaak zie je dat patiënten na een beenmergtransplantatie last krijgen van vreselijke griepaanvallen en andere infecties, die ze niet zonder aanvullende hulp kunnen bestrijden,” zegt Nicky Longley, consultant voor infectieziekten van de University College London Hospitals. “Het waren deze mensen met een ernstig verzwakt immuunsysteem die tijdens de eerste golf van COVID-19 zwaar zijn getroffen.”

Behandelingen die voorkomen dat mensen met een verzwakte immuunrespons besmet raken met SARS-CoV-2, zullen op lange termijn ook een belangrijk onderdeel zijn van het indammen van COVID-19 in het algemeen, zegt Andrew Ustianowski, specialist voor infectieziekten aan het National Institute for Health Research in Groot-Brittannië.

“Om dit virus onder controle te krijgen en naar ons normale leven terug te keren, is het erg belangrijk dat we in staat zijn om iedereen te beschermen, zodat er in subgroepen van de bevolking geen besmettingen meer plaatsvinden,” zegt hij.

Maar hoewel veel wetenschappers enthousiast zijn over de mogelijkheid om hiaten in het wereldwijde vaccinatieprogramma op te vullen met monoklonale antistoffen, zijn er ook veel vragen. In de komende maanden zal moeten blijken of deze behandelingen financieel wel haalbaar zijn om op grote schaal te worden ingezet, of ze inderdaad maanden achtereen bescherming bieden en of het gebruik ervan niet onbedoeld meer schaadt dan baat.

Potentiële 'game changer'

In het verleden konden mensen met een verzwakt immuunsysteem tijdens virusepidemieën alleen beschermd worden met intraveneuze immuunglobuline of IVIg. Dat middel wordt geïsoleerd uit het bloedplasma van gezonde donoren en het was de enige manier om patiënten met een verzwakte afweer te voorzien van natuurlijke antilichamen tegen een breed scala van veel voorkomende infectieziekten.

Maar het aanbod van IVIg is zeer beperkt en het middel is ook erg duur: de kosten van de behandeling van één patiënt bedragen zo’n 25.000 euro per jaar. Daarnaast biedt IVIg slechts bescherming gedurende telkens drie weken, omdat de concentratie antilichamen in het bloed na toediening weer gestaag afneemt. Bovendien kan niet worden gegarandeerd dat het middel tegen één specifiek virus werkt.

“Als je deze patiënten met behulp van een synthetisch geproduceerd geneesmiddel een meer doelgerichte vorm van passieve immuniteit zou kunnen geven, zou dat een echte ‘game changer’ zijn,” zegt Longley.

Maar ook het creëren van monoklonale antistoffen is een bewerkelijk proces. Daarbij wordt eerst een breed scala van antistoffen uit het bloed van herstellende patiënten geïsoleerd, waarna deze op dieren worden getest om uit te zoeken welke antistof het best in staat is om het virus te neutraliseren. De uitverkoren antistoffen worden vervolgens in het laboratorium gekloond en dan in reusachtige stalen bioreactoren tot industriële hoeveelheden opgekweekt.

Omdat het eindproduct veel tijd kost, werden monoklonale antistoffen lange tijd beschouwd als een niet erg praktisch geneesmiddel tegen virussen. In de afgelopen tien jaar zijn ze dan ook vooral gebruikt voor de behandeling van kanker en auto-immuunziekten.

“Virussen muteren zeer snel, dus als wetenschappers de ideale zwakke plek van een virus vinden en op basis daarvan de perfecte monoklonale antistoffen produceren, is het virus alweer gemuteerd, waardoor die antistoffen zich niet goed of helemaal niet aan het virus hechten,” zegt Rodney Rohde, professor klinische laboratoriumwetenschap aan de Texas State University.

Maar in de afgelopen jaren zijn er dankzij enkele onderzoekprogramma’s meerdere technologische doorbraken bereikt. Antistoffen kunnen nu al na minder dan een maand uit het bloed van herstellende patiënten worden geïsoleerd, terwijl virologen steeds beter zijn geworden in het identificeren van locaties in het virale genoom die waarschijnlijk zullen muteren. Vijf jaar geleden konden monoklonale antistoffen op z’n snelst in anderhalf jaar tijd worden geproduceerd. Tegenwoordig duurt dat proces tien maanden.

Belangrijker nog is dat wetenschappers de onderliggende structuur van monoklonale antistoffen hebben aangepast, waardoor het voor het lichaam moeilijker is om ze uit de bloedsomloop te verwijderen. Dat betekent dat ze potentieel gedurende maanden in plaats van weken hun werk kunnen doen.

Dankzij deze nieuwe ontwikkelingen was de interesse in monoklonale antistoffen als middel tegen virussen al aangewakkerd voordat de coronavirus-pandemie toesloeg. Uit een onderzoek dat in december 2019 werd gepubliceerd, bleek dat dit soort behandelingen het aantal sterfgevallen tijdens de recente Ebola-uitbraak in de Democratische Republiek Congo met 15 procent had verlaagd. En in de herfst van dat jaar financierde het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) een onderzoeksprogramma om te beoordelen of het haalbaar is om monoklonale antistoffen tegen het gewone griepvirus in te zetten.

Ustianowski heeft inmiddels de leiding over een internationale klinische studie genaamd PROVENT, die in samenwerking met het bedrijf AstraZeneca wordt uitgevoerd. Daarbij wordt geprobeerd om monoklonale antistoffen te vinden die tegen SARS-CoV-2 werken. Tijdens een grote klinische test voor PROVENT krijgen wereldwijd 5000 patiënten met verschillende vormen van immunodeficiëntie hetzij een dosis met een cocktail van monoklonale antistoffen, hetzij een placebo. Ze zullen daarna een jaar lang gevolgd worden om te beoordelen of de behandeling deze mensen tegen COVID-19 beschermt en hoelang die bescherming aanhoudt.

Als PROVENT succesvol is, denkt Longley dat de behandeling ook toegepast kan worden op mensen die in respons op de nieuwe vaccins te weinig natuurlijke antilichamen aanmaken, zoals ouderen bij wie het immuunsysteem niet meer zo goed werkt. Deze mensen zijn ondanks hun inenting dus niet goed beschermd tegen COVID-19. “Vaccins hebben enige tijd nodig om antilichamen te produceren, maar een injectie met monoklonale antistoffen zou meteen moeten werken, dus dat zou als preventieve maatregel kunnen worden ingezet,” zegt zij.

Zowel Eli Lilly als Regeneron onderzoekt nu of deze antistoffen bescherming kunnen bieden voor bewoners van verzorgingstehuizen in gebieden waar vaccinatieprogramma’s vertraging hebben opgelopen. Vorige week maakte Eli Lilly gegevens bekend van een Fase 3-test waaruit bleek dat het middel bamlanivimab, dat het bedrijf op basis van monoklonale antistoffen heeft ontwikkeld, de kans op besmetting met COVID-19 in verzorgingstehuizen met tachtig procent verlaagt.

Op langere termijn wordt verwacht dat COVID-19 een endemische ziekte wordt, waarbij het aantal ziektegevallen onder de bevolking vrij stabiel blijft. In dat geval denkt Ustianowski dat monoklonale antistoffen periodiek kunnen worden ingezet, bijvoorbeeld elk halfjaar, om mensen met een verzwakt immuun stelsel een extra dosis bescherming te bieden, ook nadat er groepsimmuniteit in de bevolking als geheel is bereikt.

“Het coronavirus zal de komende jaren niet uit de wereld verdwijnen,” zegt hij. “Ik kan me voorstellen dat mensen die nog altijd tot de risicogroepen behoren, dit soort periodieke injecties ontvangen.”

Vrees voor beperkte toegang

Een van de grote nadelen van monoklonale antistoffen is dat ze vreselijk duur zijn. Hoewel zeven van de tien best verkochte medicijnen in 2019 middelen op basis van monoklonale antistoffen tegen kanker en auto-immuunziekten waren, bedroegen de gemiddelde kosten voor deze behandelingen per patiënt 80.723 euro, wat betekent dat ze alleen in rijke landen worden ingezet. Momenteel vindt tachtig procent van de totale verkoop van officieel toegestane medicijnen op basis van monoklonale antistoffen plaats in de VS, Europa en Canada.

Maar farmaceutische bedrijven die monoklonale antistoffen tegen COVID-19 hebben ontwikkeld, benadrukken dat het prijskaartje per dosis zeker niet in de tienduizenden euro’s zal lopen.

“We zullen voor dit soort medicijnen absoluut niet aankomen met prijzen in de orde van 100.000 dollar per patiënt,” zegt Alexandra Bowie, woordvoerster van Regeneron. “Als je kijkt naar wat we tot nu toe hebben gedaan, ligt de prijs per dosis in de contracten die we met de Amerikaanse overheid hebben gesloten eerder rond de tweeduizend dollar.”

Niettemin is tweeduizend dollar veel duurder dan de prijs van een vaccin. In veel landen van de wereld zal zo’n prijskaartje nog altijd niet haalbaar zijn. Ter vergelijking: de prijs van een prik met het vaccin van Pfizer-BioNTech bedraagt 16,60 euro per dosis, terwijl het vaccin van AstraZeneca 3,30 euro per dosis kost. Maar in het algemeen denkt Ustianowski dat het toch beter is dat er nieuwe en dure vaccins op basis van monoklonale antistoffen beschikbaar komen voor het beperkte gedeelte van de wereldbevolking dat deze vaccins echt nodig heeft.

“Deze middelen zijn niet bedoeld voor iedereen, maar alleen voor mensen die de goedkopere en snel te produceren vaccins niet kunnen gebruiken,” zegt hij. “Als je het over die relatief kleine groep patiënten hebt, zou je de kosten van deze middelen in een beter perspectief kunnen zien.”

Er worden al stappen ondernomen om de toegang tot deze middelen voor arme landen te verbeteren. Volgens Bowie heeft de Amerikaanse overheid tot nu toe anderhalf miljoen doses bij Regeneron besteld, voor patiënten met of zonder ziektekostenverzekering. Deze eerste bestelling wordt momenteel ingezet voor de behandeling van niet-opgenomen patiënten met milde verschijnselen van COVID-19, hoewel toekomstige leveringen gereserveerd zouden kunnen worden voor het passief (preventief) vaccineren van mensen die niet besmet zijn. Daarnaast denkt zij dat er in samenwerking met de fabrikant van het middel, Roche, een donatieprogramma zal worden opgezet voor minder rijke en arme landen.

Jens Lundgren, specialist in infectieziekten aan de Universiteit van Kopenhagen, verwacht dat farmaceutische bedrijven bovendien contracten zullen sluiten met fabrikanten van generische medicijnen in minder rijke landen.

“Als je eenmaal de juiste klonen van antistoffen hebt ontwikkeld, is de eigenlijke productieprijs vrij laag,” zegt hij. “Daarom zie je nu al dat generische fabrikanten in Azië monoklonale antistoffen tegen enkele auto-immuunziekten produceren en die tegen zeer lage prijzen per dosis verkopen.”

Veiligheid voorop

Maar het prijskaartje is niet de enige zorg die er over monoklonale antistoffen bestaat. Er moet ook naar de veiligheid worden gekeken, waar het nu in de klinische test van PROVENT en andere onderzoeken om draait.

Een van de zorgen is een verontrustend verschijnsel genaamd ‘antistof-afhankelijke versterking’, dat werd opgemerkt toen wetenschappers aan vaccins tegen knokkelkoorts werkten. Op de ‘staart’ van een antilichaam (de Fc-regio) zitten receptoren die zich normaliter hechten aan immuuncellen, waardoor de antistoffen het immuunstelsel activeren. Maar in sommige gevallen lijken deze receptoren zich per abuis ook aan virussen te hechten, waardoor ze de ziekteverwekkers niet afstoppen maar juist in staat stellen om gezonde cellen binnen te dringen. Fabrikanten van monoklonale antistoffen hebben nu maatregelen genomen om de kans op antistof-afhankelijke versterking tot een minimum te beperken, bijvoorbeeld door de gentechnologische ontwikkeling van receptoren met mutaties, die voorkomen dat antistoffen zich op deze wijze aan een virus hechten.

Een ander belangrijk punt van zorg is de vraag of monoklonale antistoffen niet snel obsoleet worden als er nieuwe varianten van het SARS-CoV-2-virus opduiken, iets wat nu al een grote uitdaging blijkt te zijn. Recent onderzoek in de VSZuid-Afrika en China lijkt erop te wijzen dat de medicijnen van Eli Lilly en GSK, die telkens uit één enkele monoklonale antistof bestaan, misschien niet werkzaam zijn tegen één of meerdere van de drie belangrijke varianten van SARS-CoV-2 die tot nu toe zijn opgedoken. De studies zijn gepubliceerd op de preprint-server bioRxiv en nog niet voor publicatie door andere wetenschappers beoordeeld.

Het product van Regeneron bestaat uit een cocktail van twee monoklonale antistoffen en uit de gegevens over dit middel zou blijken dat het ook tegen de nieuwe varianten werkzaam is. Eli Lilly en GSK voeren momenteel tests uit om uit te zoeken of een combinatie van hun monoklonale antistoffen een cocktail kan opleveren die wél tegen de varianten kan worden ingezet. Er zijn nog geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van AstraZeneca’s monoklonale antistof tegen de nieuwe varianten.

Op basis van een andere hypothese wordt gevreesd dat het gebruik van deze medicijnen voor de spoedeisende behandeling van opgenomen patiënten de evolutie (mutaties) van het coronavirus kan versnellen. Uit een recente laboratoriumstudie bleek dat het virus in staat is tot gerichte mutaties om meerdere antilichamen in het bloedplasma van herstellende patiënten te ontlopen. Als monoklonale antistoffen uit zulk plasma het coronavirus niet meteen onschadelijk maken, dan zouden ze daardoor juist de vorming van nieuwe mutaties kunnen aanwakkeren en zo nieuwe varianten creëren.

Daarentegen denken veel experts op het gebied van monoklonale antistoffen dat de grootschalige inzet van deze middelen als preventieve vaccins voor kwetsbare groepen het ontstaan van nieuwe varianten juist tegengaat.

“Gedurende het grootste deel van 2020 was de bevolking vanuit immunologisch oogpunt niet op zijn hoede voor het coronavirus, waardoor dit virus zich ongestoord onder kwetsbare individuen heeft kunnen verspreiden, onder wie ook mensen met een verzwakt immuunstelsel,” zegt Ali Ellebedy, assistent-professor pathologie en immunologie aan de medische faculteit van de Washington University. Bij mensen met een verzwakt afweerstelsel kan het virus zich wekenlang in één en dezelfde persoon vermeerderen – en dus ook muteren. Ellebedy omschrijft zo’n situatie als het “perfecte platform” voor het opduiken van nieuwe varianten. Door meer van deze kwetsbare mensen te beschermen zou het coronavirus in theorie worden gehinderd in het voortbrengen van nieuwe varianten.

Voor de wetenschappers die de leiding hebben over de klinische tests van PROVENT, zal veel afhangen van de komende maanden en van de vraag of kan worden aangetoond dat monoklonale antistoffen kwetsbare mensen langdurig kunnen beschermen. Als dat het geval is, zal het voorschrijven van monoklonale antistoffen aan patiënten met immuundeficiënties tot de medische standaardpraktijk gaan behoren.

“Als ze echt goed werken, denk ik dat deze vaccinaties ook gebruikt kunnen worden bij sommige kankerpatiënten, bijvoorbeeld mensen die voor acute leukemie worden behandeld,” zegt Longley. “Zij kunnen geen vaccins gebruiken, dus dan maak je je zorgen over de mogelijkheid dat ze tijdens een uitbraak van de griep of mazelen aan die virussen worden blootgesteld. Met deze nieuwe vaccins zouden ze veilig zijn totdat ze hun genezende behandeling hebben ondergaan.”

Noot van de redactie: dit artikel is geactualiseerd om te berichten over het laatste product op basis van monoklonale antistoffen van Regeneron in de VS en om de gegevens te vermelden waaruit zou blijken dat dit product ook werkzaam is tegen nieuwe virusvarianten.

Dit artikel werd oorspronkelijk in het Engels gepubliceerd op NationalGeographic.com

Lees meer

Ontdek Nat Geo

  • Dieren
  • Milieu
  • Geschiedenis en Cultuur
  • Wetenschap
  • Reizen
  • Fotografie
  • Ruimte
  • Video

Over ons

Abonnement

  • Abonneren
  • Schrijf je in
  • Shop
  • Disney+

Volg ons

  • Gebruiksvoorwaarden
  • Privacyverklaring
  • Cookiebeleid
Copyright © 1996-2015 National Geographic Society. Copyright © 2015-2017 National Geographic Partners, LLC. Alle rechten voorbehouden.