Sinds vorige week maandag wordt de inbox van Matthew Schrag overstroomd door e-mails van patiënten en hun dierbaren, die zich afvragen of ze hoop kunnen putten uit het nieuwe middel tegen de ziekte van Alzheimer. De werkzame stof in het medicijn, aducanumab, werd een week geleden officieel toegelaten door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Het was in 2003 dat de dienst voor het laatst een medicijn tegen de verwoestende ziekte goedkeurde.

Maar Schrag, neuroloog van het universitair ziekenhuis van de Vanderbilt University in Nashville, Tennessee, zal het nieuwe medicijn zeer waarschijnlijk niet voorschrijven. “We weten niet of het werkt,” zegt hij, “en de bijwerkingen kunnen vrij ernstig zijn.”

In de VS lijden ruim zes miljoen volwassenen van 65 jaar of ouder aan de ziekte van Alzheimer. Het is de meest gebruikelijke oorzaak voor dementie en de op vijf na belangrijkste doodsoorzaak in het land. Na diagnose met Alzheimer leven bejaarde patiënten gemiddeld nog vier tot acht jaar en hun dierbaren wachten wanhopig op een behandeling die de voortgang van de ziekte kan afremmen en de levenskwaliteit van de patiënten kan verbeteren.

Aducanumab, dat door het biotechbedrijf Biogen in Massachusetts is ontwikkeld en onder de naam Aduhelm op de markt wordt gebracht, verwijdert de giftige vorm van een eiwit met naam ‘bèta-amyloïd’. Dat eiwit hoopt zich bij Alzheimer-patiënten als een aanslag in de hersenen op en kan zo de communicatie tussen hersencellen verstoren. Sommige experts denken dat met het verwijderen van deze amyloïd-plaques ook de onderliggende oorzaak van de ziekte wordt aangepakt.

In klinische tests die door de FDA onder de loep zijn genomen, bleek aducanumab de opbouw van amyloïd-plaques in de hersenen efficiënt te verhinderen en vertoonden patiënten een zeer geringe cognitieve achteruitgang. Dat betekent dat het middel in tegenstelling tot eerder goedgekeurde behandelingen de voortgang van de ziekte kan afremmen in plaats van alleen maar de symptomen ervan kan bestrijden. Maar de hypothese dat bèta-amyloïd de sleutel tot genezing van de ziekte is, wordt vehement bestreden. De beslissing van de FDA, op grond van bewijzen die allerminst duidelijk zijn, kwam dan ook meteen onder vuur te liggen.

“Uiteindelijk volgen we bij regelgeving in situaties waarin de bewijsvoering nog niet eensluidend is, de gebruikelijke protocollen,” schreef Patrizia Cavazzoni, directrice van het Center for Drug Evaluation and Research van de FDA, in een persverklaring over het besluit. “Als gevolg van de toelating van Aduhelm door de FDA hebben patiënten met de ziekte van Alzheimer nu een belangrijke en cruciaal nieuwe behandelmethode tot hun beschikking om de ziekte te bestrijden.”

Maar Schrag en veel andere wetenschappers zijn niet zo overtuigd van de mogelijkheid van het nieuwe middel om de voortgang van dementie af te remmen. “Er is simpelweg geen bewijs voor de werkzaamheid ervan,” zegt Schrag. “De klinische voordelen waren amper waarneembaar.”

Medewerkers van Biogen weigerden elk commentaar.

Versnelde toelating

In de jaren tachtig bestudeerden onderzoekers het DNA van Alzheimer-patiënten en ontdekten daarbij mutaties van het gen dat bèta-amyloïd produceert. Het eiwit is belangrijk voor diverse biologische functies, waaronder de ontwikkeling van zenuwcellen. Als gevolg van genetische mutaties kan bèta-amyloïd zich in de vorm van plaques in de hersenen gaan ophopen. Omdat deze plaques al eerder verantwoordelijk werden gehouden voor het ontstaan van Alzheimer, richtten wetenschappers zich in hun onderzoek en bij de ontwikkeling van medicijnen al snel op dit eiwit.

Hoewel verschillende farmaceutische bedrijven bestanddelen hebben ontwikkeld die het neerslaan van bèta-amyloïd in de hersenen verminderen, kon geen van deze medicijnen de voortgang van dementie stoppen of ongedaan maken. Maar in 2015 bleek uit voorlopige klinische tests dat aducanumab niet alleen de amyloïd-plaques leek te voorkomen, maar ook dat dit bij sommige Alzheimer-patiënten gepaard leek te gaan met een minder sterke cognitieve achteruitgang.

Op basis van dit onderzoek begon Biogen aan twee grotere klinische tests, onder de aanduidingen ‘Engage’ en ‘Emerge’. De 3300 deelnemers – patiënten met een milde vorm van cognitieve achteruitgang of milde dementie – ontvingen elke maand intraveneus een placebo of een lage dan wel hoge dosis aducanumab.

Beide studies werden in maart 2019 stopgezet nadat uit een onafhankelijke tussentijdse analyse was gebleken dat aducanumab ‘zinloos’ was. Hoewel het bestanddeel de aanslag van amyloïd-plaques daadwerkelijk tegenging, kon het de cognitieve achteruitgang niet tegenhouden en leek het middel de patiënten niet te helpen.

Maar in oktober 2019 nam Biogen de gegevens opnieuw onder de loep en bestudeerde aanvullende gegevens die waren vergaard in de periode tussen het begin van het interim-onderzoek en de stopzetting van de tests. Uit die analyse bleek dat patiënten die tijdens het Emerge-onderzoek gedurende anderhalf jaar een hoge dosis aducanumab hadden ontvangen, een 22 procent minder snelle cognitieve achteruitgang vertoonden dan patiënten die een placebo hadden gekregen. Bij patiënten die aan de Engage-test hadden deelgenomen, werden niet zulke hoge verlagingen in cognitieve achteruitgang waargenomen.

“Het lijdt geen twijfel dat er sprake is van een statistisch aantoonbaar effect,” zegt Schrag, “maar de vraag is of dit op klinisch niveau van belang is.” Dat betekent dat de iets minder snelle cognitieve achteruitgang die tijdens de tests werd geobserveerd, niet per se een positieve uitwerking op het geheugen van de patiënten heeft.

Critici van het nieuwe medicijn wijzen ook op de bijwerkingen. Ongeveer 35 procent van de patiënten die het middel kregen toegediend, hadden last van pijnlijke zwellingen van de hersenen en in sommige gevallen van hersenbloedingen.

Niettemin vroeg Biogen samen met de Japanse medicijnenfabrikant Eisai goedkeuring bij de FDA aan, op grond van de statistisch gunstige uitslagen. Vorig jaar november wees een onafhankelijk panel dat de FDA van advies dient, het medicijn af, met het argument dat er onvoldoende bewijs was dat aducanumab Alzheimer-patiënten helpt.

Maar tegen de aanbeveling van dat adviescomité in besloot de FDA op 7 juni het medicijn toch versneld toe te laten. Volgens de FDA is dit type goedkeuring “bedoeld om patiënten met ernstige ziekten eerder toegang te verschaffen tot potentieel waardevolle behandelingen, in het geval dat die ziekten onvoldoende door andere behandelingen worden bestreden en indien de verwachting bestaat dat er ondanks enige resterende twijfel over de beoogde werkzaamheid ervan toch klinische voordelen behaald kunnen worden.”

Verkeerd precedent

Biogen en Eisai hebben nu tot 2029 de tijd gekregen om met behulp van een nieuwe klinische test te bevestigen dat het nieuwe medicijn van voordeel is voor Alzheimer-patiënten. Veel experts vinden dat een derde klinisch test, identiek aan de eerdere tests van Engage en Emerge, een betere manier zou zijn geweest om definitief uitsluitsel te krijgen.

“Omdat de eerdere tests niet met elkaar overeenkwamen, zou het in dit geval betrekkelijk eenvoudig zijn geweest om na het afkeuren van het medicijn over twee jaar een nieuwe test uit te voeren,” zegt David Rind, internist en medisch hoofd van het Institute for Clinical and Economic Review, een ngo die onafhankelijk onderzoek heeft gedaan naar de klinische tests voor aducanumab. “Dat we nu negen jaar moeten wachten voordat we definitief weten of dit middel werkt, is niet echt in het voordeel van de patiënten.”

In 2016 keurde de FDA het middel Exondys-51 tegen de ziekte van Duchenne goed, een zeldzame en dodelijke genetische aandoening die de spieren van kinderen aantast. Dat besluit werd genomen in weerwil van het feit dat er slechts zwakke bewijzen voor de werkzaamheid van het midden waren en tegen de zin van het eigen adviescomité van de FDA. De uitslagen van een lopend onderzoek naar de werkzaamheid van Exondys 51 – dat een patiënt 580.000 euro per jaar zal kosten – zijn nog niet binnen.

De behandeling met aducanumab zal 45.000 euro per jaar kosten, maar hoeveel van dat bedrag door de patiënt zelf moet worden opgebracht, hangt af van zijn of haar verzekering. Bijkomende kosten voor de patiënten zijn onder meer de hersenscans die gemaakt moeten worden om eventuele bijwerkingen in de gaten te houden.

“Dat is enorm veel geld voor een middel waarvan we niet eens weten of het überhaupt wel werkt tegen een ziekte waaraan miljoenen mensen in de VS lijden,” zegt Rind. Tot zijn verbazing heeft de FDA het medicijn goedgekeurd voor gebruik door alle Alzheimer-patiënten, hoewel de klinische tests alleen zijn uitgevoerd op patiënten met milde cognitieve klachten.

“Patiëntenorganisaties hebben waarschijnlijk een belangrijke rol gespeeld in het overtuigen van de FDA dat het de moeite van het proberen waard is,” denkt Walid Fouad Gellad, een internist uit Pittsburg. “Ze zijn bereid om de onzekerheden te accepteren.” Zo behoorde de Alzheimer’s Association tot de groepen die pleitten voor goedkeuring van het middel door de FDA.

Veel artsen en wetenschappers bereiden zich nu voor op moeilijke gesprekken met familieleden die zich mogelijk schuldig voelen als ze het medicijn niet voor hun dierbaren inzetten. Maar hoewel sommigen dankbaar zijn voor de toelating van het middel, vinden anderen het besluit verontrustend.

“Ik vrees dat er in dit geval sprake is van veel nuances en details die niet worden meegewogen door mensen die wanhopig op zoek zijn naar mogelijkheden,” zegt Ellie McBroom, voornaamste mantelzorger voor haar 62-jarige moeder in Kentucky, bij wie in 2012 de ziekte van Alzheimer werd geconstateerd. “We steunen wetenschappelijke ontwikkelingen en processen, maar het is riskant om dure behandelingen die nog geen sluitende resultaten laten zien, snel goed te keuren ten koste van kwetsbare mensen.”

Experts hopen dat zulke toelatingen het onderzoek naar andere medicijnen tegen Alzheimer niet zullen ondermijnen.

Marc Diamond doet aan het Southwestern Medical Center van de University of Texas onderzoek naar een eiwit met de aanduiding ‘tau’, dat in de hersenen voorkomt en in verband wordt gebracht met cognitieve achteruitgang. Het eiwit bèta-amyloïd speelt waarschijnlijk een rol bij het ontstaan van Alzheimer, maar Diamond en talloze andere neurologen denken dat de eigenlijke dementie wordt veroorzaakt door de opeenhoping van tau-eiwitten. “Daarom denk ik dat studies naar bèta-amyloïd geen goede resultaten voor patiënten te zien hebben gegeven,” zegt hij.

Diamond ontwikkelt nu behandelingen waarbij de opeenhoping van tau-eiwitten wordt tegengegaan. Mocht een van zijn medicijnen in de toekomst aan de beurt zijn om nauwgezet getest te worden, dan hoopt Diamond dat de FDA haar doorgaans zo hoge toelatingseisen zal toepassen.

Dit artikel werd oorspronkelijk in het Engels gepubliceerd op NationalGeographic.com