Vrijdag 13 maart was een pechdag voor Fiona Lowenstein. In het weekend daarna kreeg de 26-jarige koorts, vervolgens begon ze te hoesten en niet lang daarna had ze zo weinig lucht dat ze nog met moeite kon praten. In het ziekenhuis bleek uit een test dat ze COVID-19 had. Ze werd opgenomen en kreeg extra zuurstof toegediend. Na twee dagen was ze voldoende opgeknapt om weer naar huis te kunnen, maar ze bleef wel symptomen houden.
Ze kreeg ernstige diarree, verloor haar reuk en kreeg keelpijn en netelroos. Maar het vervelendste was nog dat ze, ongeveer een maand na haar eerste klachten, intens vermoeid raakte en zware hoofdpijn kreeg. Lowenstein begon woorden door elkaar te halen en had concentratieproblemen: zo vergat ze bijvoorbeeld halverwege een zin wat ze wilde zeggen.
“Het voelde alsof ik door een vrachtwagen was overreden,” vertelt ze. “Er waren dagen dat het lukte om te werken, maar de volgende dag had ik het gevoel dat ik niet uit mijn bed kon komen.”
Wetenschappers zijn bezig te onderzoeken waarom sommige COVID-19-patiënten als Lowenstein dit soort terugvallen hebben, soms tot nog weken of maanden nadat ze de eerste ziekteverschijnselen hadden.
Mogelijk blijven langdurige patiënten problemen ondervinden omdat een deel van de virussen aanwezig blijft in hun weefsel. Onderzoekers proberen nu te achterhalen hoelang de ziekteverwekker in leven blijft in het lichaam, wat ook wel ‘virale persistentie’ wordt genoemd. Die periode komt mogelijk niet overeen met de tijd dat iemand die COVID-19 heeft gehad nog virale deeltjes uitscheidt, wat ertoe kan leiden dat diagnostische testen soms vals positief uitpakken.
Het is belangrijk om meer te weten te komen over de persistentie van COVID-19, omdat dit bepaalt hoelang iemand besmettelijk is, hoelang patiënten in isolatie moeten blijven en of het mogelijk is om opnieuw besmet te raken.
“Persistentie is een lastig begrip,” stelt Mary Kearney die als seniorwetenschapper onderzoek doet naar resistentie tegen HIV-medicatie aan het Center for Cancer Research van het Amerikaanse National Cancer Institute. Ze legt uit dat het met name lastig is omdat wetenschappers niet weten in hoeverre de persistentie van het coronavirus verschilt per individu of misschien zelfs per orgaan.
Het genetisch materiaal van het coronavirus bestaat niet uit DNA, maar uit RNA, vertelt Kearney. In andere families van RNA-virussen, zoals het virus dat hepatitis C veroorzaakt, kunnen persistente infecties zelfs tientallen jaren na de oorspronkelijke besmetting nog leiden tot leverfalen of kanker. “Als er sprake is van langdurige persistentie, kunnen er gevolgen op de lange termijn zijn,” aldus Kearney. Voor COVID-19 is hierover nog niets bekend omdat deze ziekte zo nieuw is, maar dit moet wel worden onderzocht.
Persistentie versus herbesmetting
Wetenschappers gebruiken drie categorieën voor persistentie. Bij acute virusbesmettingen – zoals het buikgriep veroorzakende norovirus – ontwikkelen mensen snel symptomen, waarna ze binnen enkele dagen volledig herstellen. Andere kleine indringers gaan niet meer weg. Een voorbeeld daarvan is het varicella-zostervirus, dat in eerste instantie waterpokken veroorzaakt, maar vervolgens latent aanwezig blijft in zenuwcellen. Weer andere besmettingen, zoals het poliovirus, treden acuut op bij de meeste mensen, maar blijken bij enkele mensen persistent. Hun lichaam heeft moeite om het virus op te ruimen.
Een van de complicerende factoren bij COVID-19 is dat veel van de tests die door artsen worden gebruikt om patiënten te onderzoeken (of door onderzoekers om monsters te verzamelen van de lichtknopjes in ziekenhuizen) gebruikmaken van de polymerasekettingreactie (polymerase chain reaction, PCR). Bij deze test wordt gezocht naar genetische restanten van het virus in de adem van een patiënt, of in zijn of haar ontlasting, urine of andere lichaamssappen. Een PCR-test zegt iets over de vraag of iemand de ziekte onlangs had, maar het maakt geen onderscheid tussen het nog levende, zich vermenigvuldigende virus of niet-besmettelijke restanten van het virus.
“Zelfs als het virus al niet meer besmettelijk is, is er nog een periode waarin je het RNA nog kunt terugvinden,” legt Andrew Karaba uit. Hij doet onderzoek naar infectieziekten aan de Amerikaanse Johns Hopkins University.
Om te testen of het gaat om levende virussen, moeten de onderzoekers ze uit monsters opkweken in celcultuurflessen of petrischaaltjes. Dit is niet eenvoudig; het afgenomen materiaal uit de neus van een patiënt kan al te veel zijn opgedroogd, of misschien is er net geen besmette cel meegenomen. Ook is het mogelijk dat het monster te weinig virusdeeltjes bevat om een kweek te maken. Bovendien adviseert de Amerikaanse tegenhanger van het RIVM, de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dat het SARS-CoV-2-virus alleen moet worden afgenomen en bestudeerd in beveiligde laboratoria van niveau 3 of hoger wat betreft bioveiligheid.
Hoewel er nog weinig onderzoek is gedaan naar het levende SARS-CoV-2-virus, zijn er wel enkele gedaan waardoor iets meer duidelijk is over hoe lang het virus kan blijven bestaan. Bij een onderzoek in Duitsland werden negen milde ziektegevallen bekeken. Daaruit bleek dat er acht dagen na de eerste symptomen geen levende virussen meer konden worden opgekweekt uit monsters die waren afgenomen uit de keel en mond van de patiënten. Uit de studie bleek ook dat mensen tijdens de eerste dagen van de infectie grote hoeveelheden viraal RNA afscheiden.
In een ander onderzoek waarover een artikel verscheen in het vakblad Nature werd het levende virus afgenomen van negen COVID-19-patiënten tijdens de eerste week dat ze symptomen hadden. Het virus van een van hen kon na negen dagen nog worden opgekweekt. Daarnaast vonden de onderzoekers in verschillende monsters na 31 dagen nog RNA-fragmenten van het virus. Uit een derde onderzoek, onder 89 inwoners van een verpleeghuis waarover op 28 mei een artikel verscheen in het New England Journal of Medicine, bleek ook dat patiënten het levende virus tot maximaal negen dagen kunnen verspreiden.
Nieuwe terugval
Wanneer eenmaal is vastgesteld wat de periode van virale persistentie is, is ook te bepalen of mensen kunnen worden herbesmet met COVID-19 of dat ze blijvend immuun zijn, en uiteindelijk hoelang zieke mensen in isolatie moeten blijven.
Tot dusverre lijkt het er op dat, in gevallen waarin sprake is van lang aanhoudende symptomen, een hernieuwde besmetting niet de verklaring is. De Zuid-Koreaanse tegenhanger van het RIVM deed onlangs contactonderzoek bij 285 patiënten die opnieuw positief waren getest nadat uit een eerdere PCR-test bleek dat ze het virus niet meer hadden. In het onderzoek werd geen bewijs gevonden dat de patiënten het virus aan anderen konden overdragen, of dat zij waren herbesmet door mensen uit hun omgeving.
“Wanneer mensen herstellen van een acute virusinfectie doodt hun immuunsysteem meestal alle cellen die door het virus zijn aangetast, om het virus zo te verdrijven,” vertelt viroloog Diane Griffin van de John Hopkins Bloomberg School of Public Health. Maar als virussen cellen besmetten die lang meegaan, zoals zenuwcellen, kan het immuunsysteem het zich niet veroorloven deze te vernietigen. Dat betekent “dat niet al het genetisch materiaal van het virus wordt opgeruimd”, aldus Griffin. Het virus kan zich mogelijk gedurende lange tijd in bepaalde delen van het lichaam schuilhouden.
Als dit het geval is, dan zou deze vorm van persistentie een grote rol kunnen spelen voor langdurige immuniteit. Ook al verspreidt het virus zich niet grootschalig, als de eiwitten van het virus nog in enkele cellen wordt geproduceerd, wordt je lichaam gedwongen om een immuunreactie gaande te houden, zegt Griffin. Dat zou ervoor zorgen dat je niet opnieuw ziek wordt.
Datzelfde gaat op voor besmettingen zoals de mazelen, waar het virus geen lang levende zenuwcellen aanvalt. In studies onder apen vond Griffin nog zes maanden na het ogenschijnlijke herstel van de dieren RNA van het virus in cellen van het immuunsysteem, de zogenaamde lymfocyten. Mogelijk blijft het virus in menselijke cellen nog langer in stand, zegt ze. Een besmetting met de mazelen levert intussen een levenslange immuniteit op, en Griffin vermoedt dat dit effect kan worden verklaard door persistent RNA.
Anderen zijn dat met haar eens. “Sommige aspecten van het immuunsysteem bestaan in hun huidige vorm omdat we chronisch besmet zijn,” zegt Skip Virgin, directeur en hoofd van de wetenschappelijke afdeling van het biotechnologiebedrijf Vir.
Avindra Nath, clinical director van het Amerikaanse National Institute of Neurological Disorders and Stroke van de National Institutes of Health, stelt dat een “mogelijke persistente immuunfunctie” wellicht ongunstig uitpakt voor COVID-19-patiënten en een rol zou kunnen spelen bij een zogenoemde ‘cytokinestorm’ waarbij het immuunsysteem op hol slaat en allerlei schade aanricht. Dergelijke immuunreacties kunnen verklaren waarom sommige mensen een terugval hebben of waarom zich op de lange termijn complicaties voordoen, zegt Nath, die op dit gebied een langlopend onderzoek heeft opgezet.
Maar het zou ook kunnen dat zich bij verschillende individuen verschillende niveaus van virale persistentie en immuniteit voordoen, wat de ontwikkeling en toepassing van een vaccin zou bemoeilijken. “Een en hetzelfde virusdeeltje heeft waarschijnlijk bij verschillende personen een ander effect,” zegt Santosh Vardhana, oncoloog bij het Amerikaanse Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Daarom zijn er maar weinig vaccins die universele immuniteit opleveren, aldus Vardhana, die onderzoek doet naar de wijze waarop COVID-19-patiënten baat kunnen hebben bij adaptieve immuniteit.
Dit verschil in reacties maakt het mogelijk ook lastiger om een advies te geven over hoelang zieke personen in isolatie moeten blijven. De CDC adviseert COVID-19-patiënten momenteel om tien dagen in isolatie te blijven nadat ze zich ziek gaan voelen, en drie dagen nadat hun koorts is verdwenen. Voor wie geen symptomen heeft, begint de periode van tien dagen op het moment dat de positieve testuitslag wordt ontvangen.
Zowel voor het streven naar een vaccin als voor een betere behandeling van patiënten, “moeten we meer complexiteit meenemen in ons denken over de immuunreactie op COVID,” aldus Vardhana.
Dit artikel werd oorspronkelijk in het Engels gepubliceerd op NationalGeographic.com
