Coronavaccin Pfizer veelbelovend, ondanks 'zorgwekkend' gebrek aan gegevens

De wereld kon deze week opgelucht ademhalen nadat de farmaceutische bedrijven Pfizer en BioNTech de resultaten van de Fase 3-test voor hun veelbelovende kandidaat-vaccin tegen COVID-19 openbaar hadden gemaakt. Op 9 november deden de firma’s een persbericht uitgaan waarin stond dat het kandidaat-vaccin zeer efficiënt was in het voorkomen van besmetting met het coronavirus. Het goede nieuws komt in een tijd waarin een tweede golf van besmettingen wereldwijd tot nieuwe lockdowns heeft geleid en experts waarschuwen voor overbelasting van intensive care-afdelingen.

Nog opmerkelijker was de mate waarin het beoogde vaccin de verwachtingen van ingewijden overtrof. Volgens het persbericht bleek uit gegevens die door een onafhankelijk panel van experts waren beoordeeld dat het vaccin in negentig procent van de gevallen effectief was, wat betekent dat negen van de tien patiënten die het middel kregen toegediend daar een of ander voordeel van ondervonden. Dat percentage ligt ver boven de grenswaarde van vijftig procent die door toezichthoudende instanties als de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) wordt nagestreefd.

Het nieuws was ook bijzonder omdat het definitief lijkt te bevestigden dat de mRNA-technologie werkt, want de effectiviteit van deze benadering was tot nu toe alleen bij dierproeven bewezen. Maar het nieuws was vooral verrassend omdat beide firma’s de ongebruikelijke stap namen om slechts een deel van hun resultaten – een ‘interim-rapport’ – wereldkundig te maken, voordat ze de rest van de gegevens zullen publiceren.

“Als wetenschapper wil je de feitelijke data van een klinische test bestuderen, zodat je precies weet hoe de gegevens zijn geïnterpreteerd,” zegt Aliasger K. Salem, hoofd farmacologie van de University of Iowa.

Meerdere experts zijn bezorgd over het feit dat het publiek nu een onvolledig beeld van de werkzaamheid van het kandidaat-vaccin krijgt en dat kritische informatie niet is gepubliceerd, waaronder de vraag welke demografische groepen worden beschermd en of de proefpersonen ook voor de zwaardere varianten van het nieuwe coronavirus zijn behoed. Er bestaat ook een reële kans dat het bewuste percentage van negentig procent nog zal veranderen naarmate de test verdergaat en onderzoekers meer gegevens binnenkrijgen. Bovendien zijn de ongepubliceerde resultaten nog niet door andere wetenschappers beoordeeld of zelfs maar als voorlopige preprint verschenen.

“Het gebrek aan data is zeer zorgwekkend,” zegt Peter Doshi, assistent-professor farmacologische zorg aan de faculteit farmacologie van de University of Maryland. “Het enige wat we momenteel hebben, is een krantenkop van Pfizer.”

Maar andere experts prijzen de beslissing en achten het onwaarschijnlijk dat het resultaat van negentig procent in de loop van tijd sterk zal veranderen. “Het zal vermoedelijk nog wat verschuiven, maar dan heb je het over 87 procent. Gezien de cijfers die ze tijdens de test hebben verkregen, kan het geen vijftig procent zijn,” zegt Robert Wachter, decaan van de medische faculteit van de University of California in San Francisco, die onderzoek doet naar patiëntveiligheid. “Het ligt duidelijk in de buurt van de negentig procent.”

Haken en ogen

De Fase 3-test voor het kandidaat-vaccin van Pfizer en BioNTech werkt als volgt: deze derde en laatste fase begon in juli, toen onderzoekers in totaal 43.538 proefpersonen in twee groepen indeelden. De ene groep kreeg het vaccin toegediend, de andere groep een niet-werkende substantie, oftewel een placebo. Volgens het protocol van de test wordt het kandidaat-vaccin in twee doses toegediend, met een tijdsverschil van twee weken. De onderzoekers hebben na toediening van de tweede dosis minstens zeven weken gewacht om te beoordelen wie in het echte leven met het coronavirus besmet raakte. Daarbij werd ervan uitgegaan dat de proefpersonen van beide groepen hetzelfde soort activiteiten ontplooiden en ongeveer dezelfde risico’s namen.

Om Fase 3-tests zo onbevooroordeeld mogelijk te laten verlopen, zijn farmaceutische bedrijven bij dit soort tests doorgaans ‘blind’: ze worden niet op de hoogte gesteld van de resultaten die binnenkomen. Maar voor het testen van een beoogd vaccin tegen COVID-19 wordt een uitzondering gemaakt: om de zoveel tijd wordt gemeld hoeveel vrijwilligers de ziekte hebben opgelopen. Bij deze ‘mijlpalen’ kan het onafhankelijke panel dat op de test toeziet – het ‘data monitoring committee’ – een bedrijf vertellen hoe het ervoor staat. Pfizer en BioNTech konden hun veelbelovende resultaat nu bekendmaken omdat de Fase 3-test een van deze ‘mijlpalen’ – met betrekking tot 94 gevallen van COVID-19 – had bereikt.

Maar uit de voorlopige resultaten blijkt niet wie van deze patiënten het vaccin had gekregen en bij wie het niet werkte. Ook gaat het om gegevens die maar een klein deel van het totaal aantal geteste proefpersonen betreft. Maar Wachter denkt uit het persbericht te kunnen opmaken dat zich in de gevaccineerde groep ongeveer negen COVID-19-gevallen hebben voorgedaan, en in de placebogroep ongeveer negentig.

Door de resultaten niet volledig te publiceren lopen de bedrijven het risico dat met het persbericht een misleidende boodschap wordt afgegeven, namelijk dat “het vaccin meer bescherming biedt dan het feitelijk biedt,” zegt Doshi, die onderzoek doet naar toelatingsprotocollen voor nieuwe medicijnen. “Pfizer heeft nog niets gepubliceerd dat erop wijst dat die werkzaamheid van negentig procent ook voor de meest kwetsbare groepen geldt, zoals ouderen en mensen in verpleegtehuizen.”

Ook is nog onduidelijk of het kandidaat-vaccin alleen maar beschermt tegen symptomen in milde of minder zware gevallen, of ook bij zwaardere ziekteverlopen. Dat soort informatie is van groot belang omdat een vaccin idealiter tot een afname van het aantal sterfgevallen, ziekenhuisopnamen en IC-behandelingen zou moeten leiden. “Het onderzoek zou inzicht moeten geven in de ernst van het ziekteverloop, maar het enige waar ze naar kijken, zijn symptomen,” zegt Maria Elena Bottazzi, mededirecteur van het Center for Vaccine Development van het Texas Children’s Hospital in Houston.

Het is niet bekend of zich onder de 94 COVID-19-patiënten ook mensen met onderliggende ziektebeelden bevonden. Die gegevens zijn van belang omdat gezondheidsautoriteiten bij de distributie van de eerste vaccins voorrang zullen geven aan risicogroepen en sociaal kwetsbare burgers. “Uit de test blijkt niet wie het vaccin hebben gekregen,” zegt Paul Offit, directeur van het Vaccine Education Center van het Children’s Hospital of Philadelphia en lid van het adviescomité voor COVID-19 van de Amerikaanse FDA. “Je vraagt je af of deze risicogroepen wel goed vertegenwoordigd waren.”

Laatste loodjes?

Het nieuws over het kandidaat-vaccin deed de aandelenbeurzen opveren, waardoor de negatieve trend van de afgelopen weken ongedaan werd gemaakt. Maar deze reactie roept ook de vraag op waarom Pfizer en BioNTech besloten om hun ‘interim-rapport’ wereldkundig te maken. Op de vraag of Pfizer misschien door de aandeelhouders onder druk is gezet, antwoordt Jerica Pitts, internationaal directeur voorlichting van Pfizer, dat het bedrijf niet verplicht was om het rapport openbaar te maken, maar dat het dat altijd al van plan was.

“We hebben vanaf het begin gezegd dat we de interim-resultaten zouden delen, gezien het feit dat er met spanning op een doorbraak wordt gewacht,” schreef Pitts in een e-mail aan National Geographic. “We hebben duidelijk gemaakt dat deze resultaten niet definitief zijn en alleen deelnemers betreft die niet eerder met het coronavirus zijn besmet of COVID-19 hebben opgelopen.”

In hun persbericht verklaarden beide firma’s dat de volgende stap zal bestaan uit het vergaren van meer gegevens over de veiligheid van het vaccin en het beginnen van een noodprocedure voor versnelde toelating door de FDA, in de derde week van november. De toezichthouder eist dat een vaccinfabrikant twee maanden aan gegevens over de veiligheid van tenminste de helft van de proefpersonen in Fase 3 overhandigt voordat zo’n toelating wordt overwogen.

Maar uit recente bijeenkomsten van adviescomités voor de toelating van vaccins blijkt dat de FDA en de CDC overwegen om deze versnelde noodprocedure te vervangen door licenties voor ‘uitgebreide toegang’ (expanded access) of ‘gebruik in schrijnende gevallen’ (compassionate use).

Bij deze benaderingen zou het aantal mensen dat het nieuwe vaccin het eerst krijgt toegediend, worden beperkt – wat zo zijn voor- en nadelen heeft. Het kandidaat-vaccin zou in dat geval al kunnen worden vrijgegeven voor gebruik in de eerstelijnszorg en voor kwetsbare groepen, maar niet voor het bredere publiek. Daarentegen zou een versnelde noodprocedure ervoor zorgen dat iedereen toegang krijgt tot het kandidaat-vaccin en dat de klinische tests voor zo’n vaccin niet worden afgemaakt. Vrijwilligers van een placebogroep zouden toegang tot het vaccin kunnen eisen, waardoor niet langer op systematische wijze kan worden beoordeeld of het middel echt goed werkt en veilig is.

Volgens Offit kan een aanpassing van de toelatingseisen een positieve stap zijn in het kweken van publiek vertrouwen in deze procedure, aangezien eerdere noodprocedures voor versnelde toelating, bijvoorbeeld voor het anti-malariamedicijn hydroxychloroquine, omstreden waren. “Het is een betere vorm van communicatie,” zegt Offit, die uitlegt dat eerdere noodprocedures voor versnelde toegang door politieke motieven waren ingegeven. “Maar ik denk niet dat mensen dit vaccin hoeven te wantrouwen.”

Sommige experts vragen zich af waarom de twee bedrijven een persbericht deden uitgaan voordat alle data over de veiligheid van het kandidaat-vaccin voorhanden waren. “Dat was niet nodig geweest,” zegt Doshi. “We hadden twee weken langer kunnen wachten en dan vollediger data kunnen krijgen.”

Daarentegen denkt Wachter dat eventuele problemen rond patiëntveiligheid inmiddels al duidelijk waren geworden. “Het zou fijn zijn als we meer gegevens over de symptomen en het aantal ziekenhuisopnamen zouden hebben. Maar de gegevens zijn goed genoeg, dus ik ben niet bang dat men de resultaten te rooskleurig zal interpreteren,” zegt hij. Doshi wijst erop dat ‘data monitoring committees’ een test meteen stopzetten als er verdachte of duidelijke bijwerkingen optreden. Tot nu toe is dat al bij drie tests voor andere COVID-19-vaccins gebeurd, maar niet bij die van Pfizer.

Wachter denkt zelfs dat beide bedrijven de morele plicht hadden om in deze donkere tijden het goede nieuws alvast naar buiten te brengen. Dat de bekendmaking invloed heeft op de beeldvorming van het vaccin bij het grote publiek of op de aandelenmarkten, ziet hij niet als een probleem, zolang het interim-rapport maar waarheidsgetrouw is en met gepaste terughoudendheid wordt gelezen.

“Dit is ongelooflijk veelbelovend nieuws en het lijkt me onwaarschijnlijk dat meer gedetailleerde informatie een andere conclusie zal opleveren dan het nu openbaar gemaakte nieuws,” zegt hij. “Je kunt wachten totdat ze alle puntjes op de ‘i’ hebben gezet, maar dan krijg je weer de kritiek dat het onverantwoord is om onnodig lang te wachten met het publiceren van de gegevens.”