Uit autopsieën bleek wat COVID-19 had aangericht in de lichamen van de eerste patiënten die in het Italiaanse Bergamo aan het virus waren bezweken: het had ontstekingen veroorzaakt waarbij het endotheel op de binnenzijde van de bloedvaten was beschadigd, waardoor zich bloedstolsels in aders en slagaders vormden en het functioneren van talloze organen werd stilgelegd.
De bevindingen brachten Alessandro Rambaldi op een idee. Als hoofd van de afdeling oncologie en hematologie van het Ospedale Papa Giovanni XXIII in Bergamo had Rambaldi onderzoek gedaan naar een monoclonaal antilichaam, een eiwit dat in het laboratorium wordt gemaakt, als mogelijke behandeling tegen beschadigde bloedvaten – een dodelijke bijwerking bij patiënten die een beenmergtransplantatie hadden ondergaan. Maar toen de Noord-Italiaanse ziekenhuizen in de eerste maanden van de pandemie door enorme aantallen COVID-19-patiënten werden overweldigd, moest Rambaldi zoals vele andere artsen aan het ‘front’ worden ingezet.
Toen Rambaldi de autopsies bestudeerde, zag hij dat de bloedstolsels van COVID-19-patiënten erg leken op die van patiënten na een beenmergtransplantatie. In beide categorieën raakte het hele lichaam van de patiënt ontstoken; bij COVID-19-patiënten was het longvlies verdikt en opgezwollen en kon het bloed niet langer van zuurstof worden voorzien, zo constateerde Rambaldi. Het monoclonale antilichaam dat hij voor de behandeling van transplantatie-patiënten aan het testen was, wist deze ontstekingsreactie te temperen. Zo’n reactie is het natuurlijke afweermechanisme van het lichaam tegen een infectie, maar als ze té krachtig is, kan ze zelfs tot de dood leiden. Rambaldi vroeg zich af of dit monoclonale antilichaam – met de naam narsoplimab – ook voor COVID-19-patiënten ingezet zou kunnen worden?
Eind maart 2020 had Rambaldi narsoplimab experimenteel toegediend aan zes COVID-19-patiënten die zó ziek waren dat ze extra zuurstof nodig hadden of moesten worden beademd.
Narsoplimab is een van de honderden potentiële middelen tegen COVID-19 die momenteel overal ter wereld worden getest. In combinatie met zeer werkzame vaccins zouden al deze medicijnen – waaronder molnupiravir, een virusremmer van Merck die op 30 november door de Amerikaanse Food & Drug Administration (FDA) is goedgekeurd en een soortgelijk middel van Pfizer dat binnenkort door de toezichthouder wordt beoordeeld – volgens experts een doorslaggevende rol kunnen spelen in de strijd tegen het coronavirus. En dat geldt des te meer nu nieuwe virusstammen, zoals de onlangs opgedoken Omikron-variant, zich snel over een wereld verspreiden terwijl nog altijd miljarden mensen niet zijn ingeënt.
Lees ook: Dit heeft de WHO geleerd over de oorsprong van COVID-19
De behandelingen zijn niet alleen nodig voor niet-gevaccineerde mensen die een COVID-19-besmetting oplopen, maar zouden ook de levens kunnen redden van diegenen die na vaccinatie niet voldoende antilichamen hebben aangemaakt (zoals mensen met een verzwakt immuunsysteem en ouderen) en diegenen die na één of meerdere vaccinaties alsnog besmet raken. Alleen al in de VS hebben zo’n 25 procent van de mensen die voor vaccinatie in aanmerking komen zich niet laten inenten. Wetenschappers zijn nog bezig om te bepalen hoe efficiënt de bestaande vaccins tegen de Omikron-variant werken.
Het belang van COVID-19-vaccins kan niet worden onderschat: “Het is altijd beter om een ziekte te voorkomen dan te behandelen,” zegt Thomas Russo, hoofd van de afdeling infectieziekten van de Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences van de University at Buffalo.
En volgens Ilhem Messaoudi, immunoloog en decaan van de faculteit microbiologie, immunologie en moleculaire genetica van de University of Kentucky, zijn vaccins “het eerste instrument waarnaar je grijpt. Als je daarna nog andere instrumenten nodig hebt, dan wil je een gereedschapskist vol behandelingen hebben om de ergste gevallen van COVID-19 te kunnen behandelen.”
Het verhaal achter narsoplimab
Narsoplimab, het monoclonale antilichaam dat in Italië als eerste op ernstig zieke COVID-19-patiënten werd getest, maakt in de VS nu deel uit van het klinische onderzoek ‘I-SPY’, een Fase 2-test voor potentiële geneesmiddelen tegen COVID-19 waarin naast narsoplimab ook remdesivir, dronase alpha (Pulmozyme), IC14, Celecoxib, Famotidine, Aviptadil-acetaat en cyclosporine worden beoordeeld.
In Groot-Brittannië onderzoekt de University of Cambridge eveneens de mogelijkheden van narsoplimab als middel tegen COVID-19, zegt Gregory Demopulos, directeur van Omeros, het farmaceutische bedrijf dat narsoplimab ontwikkelde.
“Ons doel was oorspronkelijk niet om narsoplimab als middel tegen COVID-19 te ontwikkelen,” zegt hij. Maar Rambaldi’s noodbehandelingen van COVID-19-patiënten met het middel toonden onverwachts positieve resultaten.
Toen Rambaldi het ethisch comité van zijn ziekenhuis verzocht om de zwaarste COVID-19-gevallen experimenteel met narsoplimab te behandelen, was dat bedoeld “om de symptomen af te zwakken, het voortschrijden van de ziekte af te remmen en het aantal sterfgevallen te verlagen,” aldus Rambaldi.
“Deze patiënten waren zó ziek,” zegt hij, “en ze wisten dat er geen behandeling tegen COVID-19 beschikbaar was. Ze vroegen ons om tenminste iets te proberen, dus heb ik ze verteld over deze mogelijkheid, die vanuit wetenschappelijk oogpunt logisch leek maar nog niet in klinische test was bewezen. Die grote mate van onzekerheid hebben we openlijk met de patiënten besproken.”
Lees ook: Er zijn tientallen COVID-19-vaccins in ontwikkeling. Dit zijn de belangrijkste om te volgen.
Rambaldi herinnert zich een COVID-19-patiënt die aan een zware longembolie (een bloedstolsel in de longslagader) en ernstig zuurstoftekort leed en daardoor grote ademhalingsproblemen had, waardoor we “bang waren dat hij snel zou overlijden. We wisten zeker dat we deze patiënt binnen een paar uur zouden kwijtraken.” Maar toen Rambaldi de patiënt met narsoplimab behandelde – de derde die dit monoclonale antilichaam ontving – herstelde hij zich.
Narsoplimab werkt door het enzym MASP2, dat het lichaam tot een ontstekingsreactie aanzet, te blokkeren. Volgens Rambaldi wordt de ontstekingsrespons op het SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, daardoor afgezwakt en ontstaan er geen bloedstolsels.
Het medicijn werd goed door de patiënten verdragen en vertoonde volgens Rambaldi geen bijwerkingen. Uiteindelijk zouden alle zes patiënten die ermee werden behandeld de ziekte overleven en zich herstellen. Later testte Rambaldi narsoplimab op nog eens tien patiënten, van wie er acht herstelden en twee overleden. Hij verwacht dat er binnenkort gedetailleerde gegevens over deze proefbehandelingen gepubliceerd zullen worden.
Omeros is van plan narsoplimab in een eigen klinische test te gaan beoordelen, maar de fabricage van het bestanddeel blijkt problematisch: de productie van monoclonale antilichamen is zeer tijdrovend, zegt Demopulos, en de mogelijkheden om met andere fabrikanten samen te werken zijn volgens hem beperkt, omdat ze allemaal druk bezig zijn met het produceren van COVID-19-vaccins.
Overheden hebben zich “op de vaccins gericht en dat is te begrijpen,” zegt Demopulos. “Maar waarin we in mijn ogen hebben gefaald, is het feit dat we ons bijna uitsluitend op vaccins hebben gericht. Inmiddels zien we de tekortkomingen van die benadering, namelijk dat vaccins als gevolg van mutaties minder werkzaam kunnen worden.”
Wat maakt een bestanddeel werkzaam?
Het aanvankelijke enthousiasme voor een potentieel medicijn kan snel wegebben als het bestanddeel aan een reeks onderzoekingen wordt onderworpen. Voordat een stof als veilig en werkzaam kan worden beschouwd, moet het volgens Russo talloze horden overwinnen: laboratoriumtests en klinische tests op dieren en mensen. Het middel moet goed opneembaar en verdraagbaar zijn, geen bijwerkingen vertonen en de infectiehaard goed weten te bereiken.
Een werkzaam medicijn moet natuurlijk ook veilig in het gebruik zijn, en daarnaast relatief eenvoudig te produceren, transporteren en distribueren. Het moet ook voor niet-verzekerde patiënten betaalbaar zijn, zodat het kan worden toegepast in landen met gebrekkige zorgstelsels.
“Wat je je moet realiseren is dat een middel vaak in het beginstadium heel veelbelovend lijkt te zijn, maar dan in de laatste ronde alsnog kan sneuvelen,” legt Russo uit.
Om de ontwikkeling en het nemen van al deze horden – met name op het gebied van veiligheid – te versnellen, hebben veel wetenschappers aan het begin van de pandemie hun toevlucht genomen tot bestaande medicijnen die al door de FDA en andere toezichthouders waren goedgekeurd voor de behandeling van andere aandoeningen. De potentiële geneesmiddelen tegen COVID-19 die daarbij zijn geïdentificeerd, zijn in twee brede categorieën in te delen: antivirale medicijnen en immuuntherapieën. Met antivirale middelen of virusremmers wordt verhinderd dat een virus zich vermeerdert, terwijl bij immuuntherapieën niet het virus zelf wordt bestreden maar de afweerreactie van het lichaam op dat virus wordt aangepast.
De nieuwste antivirale medicijnen, zoals die van Merck en Pfizer, hebben veel aandacht gekregen, en terecht. Tot dusver is er in de VS slechts één virusremmer tegen COVID-19 goedgekeurd: remdesivir, dat per injectie in een ziekenhuis moet worden toegediend. Maar de nieuwste kandidaat-virusremmers kunnen allemaal oraal worden ingenomen. En deze pillen zijn natuurlijk veel eenvoudiger te vervoeren en toe te dienen.
Lees ook: Ouderen hebben mogelijk het minst aan COVID-19-vaccin
Een handvol antivirale kandidaat-medicijnen en immuuntherapieën hebben een noodtoelating van de FDA ontvangen, maar honderden andere kandidaten bevinden zich nog in uiteenlopende stadia van ontwikkeling, waarbij sommige (zoals narsoplimab) amper het nieuws halen.
Russo waarschuwt dat behandelingen die niet veel in de media worden besproken “waarschijnlijk niet berusten op hoogwaardige testresultaten waaruit zou moeten blijken dat ze op mensen kunnen worden toegepast.”
Nieuwe COVID-19-behandelingen
Virusremmers en immuuntherapieën worden gewoonlijk per infuus toegediend, in een proces van behandelingen en observaties dat uren in beslag kan nemen. “Bovendien zijn er mensen die geen injectie willen omdat ze bang zijn voor naalden,” zegt Sam Lai, professor geneesmiddelenontwikkeling en moleculaire farmaceutica aan de Eshelman School of Pharmacy van de University of North Carolina en oprichter van Inhalon Biopharma, een farmaceutische startup die zich richt op de behandeling van acute luchtweginfecties.
Lai ontwikkelt een ander monoclonaal antilichaam, regdanvimab, dat kan worden geïnhaleerd.
Dit antilichaam hecht zich aan een eiwit in de ‘spikes’ (uitsteeksels) op de buitenzijde van een virusdeeltje. (De ‘spikes’ zorgen ervoor dat een virus een menselijke cel kan besmetten.) Daardoor wordt het vermogen van het virus om in menselijke cellen door te dringen en zich daar te vermeerderen, verzwakt. Uit recente resultaten van een klinische Fase 3-test die vorige maand juni zijn gepubliceerd, is gebleken dat regdanvimab bij risicopatiënten de kans op ziekenhuisopname of overlijden met 72 procent verlaagt, en bij alle patiënten met 70 procent.
Bij Inhalon Biopharma wordt gebruik gemaakt van een vernevelaar met een vibrerend gaas om de aerosol-versie van regdanvimab toe te dienen. “We weten dat het inhaleren van eiwitmedicijnen – want dat zijn antilichamen – geen wetenschappelijke sciencefiction is,” zegt Lai. “Het is volledig beschikbaar.”
De uitdaging is nu om regdanvimab een dusdanige vorm te geven dat het medicijn ook in een vernevelaar stabiel blijft, waardoor de patiënt een “werkzaam medicijn kan inhaleren,” zegt Lai.
In oktober kreeg de eerste patiënt de vernevelde versie van regdanvimab, IN-006, toegediend.
Maar Russo wijst erop dat het hanteren van een vernevelaar niet zo eenvoudig is en dat patiënten met de gebruikelijke COVID-19-symptomen, zoals kortademigheid, misschien moeite hebben om zo’n apparaatje te gebruiken. Desalniettemin zou het inhaleringssysteem volgens hem geschikt kunnen zijn voor patiënten die andere behandelingen afwijzen of niet opgenomen kunnen of willen worden.
Immuuntherapieën als potentiële COVID-19-behandeling
Potentiële immuuntherapieën tegen COVID-19 als infliximab berusten op bestanddelen die de aanmaak van een stof genaamd ‘tumor necrosis factor alpha’ (TNF-α) blokkeren en daarmee de ontstekingsreactie van het lichaam blokkeren.
Ze worden al gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten als reumatoïde artritis en de Ziekte van Crohn. Sommige wetenschappers hopen dat infliximab ook kan worden ingezet voor COVID-19-patiënten bij wie een extreme ontstekingsreactie op gang is gekomen, wat kan leiden tot ARDS (‘acute respiratory distress syndrome’ of ‘shocklong’) of meervoudig orgaanfalen.
In augustus kondigde de Wereldgezondheidsorganisatie WHO het begin van een belangrijke nieuwe fase van haar eigen klinische onderzoek genaamd Solidarity PLUS aan: een internationaal programma om veelbelovende behandelingen van COVID-19 te testen. Bij deze tests wordt de werkzaamheid van drie medicijnen onderzocht: artesunaat, dat voor zware gevallen van malaria wordt gebruikt; imatinib, dat bij bepaalde kankers wordt ingezet, en infliximab.
Lees ook: Zo weten we wanneer er een vaccin tegen COVID-19 is
Eerder had een onafhankelijk panel van experts honderden potentiële behandelingen teruggebracht tot deze drie medicijnen. Volgens Tarik Jašarević, woordvoerder van de WHO, worden de drie “beschouwd als de middelen met de grootste potentie om levens te redden.” De eerste patiënt is op 6 augustus aan het nieuwe onderzoek begonnen.
Los daarvan loopt ook nog de studie ‘ACTIV-1’, een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek in Fase 3 waarin ook infliximab wordt getest. (Bij een dubbelblind klinisch onderzoek weten noch de onderzoekers noch de deelnemers wie welke behandeling ontvangt.)
Volgens Brian Smith, Samuel L. Katz-professor aan de Duke University en decaan van de faculteit pediatrie van het Clinical Research Institute van die universiteit, dat toeziet op de Amerikaanse tests in het kader van het ACTIV-1-onderzoek, is infliximab bedoeld voor de zwaarste gevallen van COVID-19 bij volwassenen, dus voor mensen die al zijn opgenomen en hetzij beademd moeten worden hetzij op hun röntgenfoto’s sporen van longontstekingen vertonen.
Ook een andere immuuntherapie, tocilizumab – een aangepast medicijn voor de behandeling van artritis – wordt voorgeschreven voor het temperen van de ontstekingsreactie bij COVID-19-patiënten in een laat stadium. In juni ontving dit medicijn in de VS een noodtoelating van de FDA, nadat was gebleken dat het bijdroeg aan de overlevingskansen van patiënten die ook met corticosteroïden waren behandeld.
Volgens Ivan Rosas, professor en afdelingshoofd pulmonaire acute zorg en slaapgeneeskunde aan het Baylor College of Medicine, wordt de uitwerking van tocilizumab op COVID-19 verder onderzocht. Hijzelf had de leiding over een onderzoek naar het middel, waaruit bleek dat het niet leidde tot significant betere klinische uitkomsten en een lager sterftecijfer dan een placebo. (Smiths studie dateert van vóór het onderzoek bij patiënten die met corticosteroïden werden behandeld, wat van doorslaggevend belang voor de vroege successen van tocilizumab lijkt te zijn.) Rosas heeft er vertrouwen in dat tocilizumab door de FDA volledig zal worden goedgekeurd.
Maar evenals andere potentiële COVID-19-behandelingen zal ook tocilizumab bij toekomstige klinische tests op een luxeprobleem stuiten: naarmate meer mensen zich laten inenten, daalt het aantal patiënten dat kan worden onderzocht.
“We hebben bij dit soort tests problemen met het rekruteren van deelnemers,” zegt Rosas, “want het aantal COVID-19-patiënten is aanzienlijk gedaald. We zijn natuurlijk heel blij dat de vaccins in de meeste COVID-19-gevallen een ernstig ziekteverloop voorkomen. Maar het zal het organiseren van klinische tests er niet eenvoudiger op maken.”
Volgens Rosas hebben onderzoeken naar potentiële medicijnen tegen COVID-19 nu al heel veel inzichten opgeleverd.
“Een van de dingen die we hebben ontdekt, is dat patiënten die ernstige ademhalingsproblemen hebben ontwikkeld als gevolg van een virus, welk virus dan ook, met deze middelen behandeld kunnen worden,” zegt hij. “In de toekomst zullen er meer pandemieën volgen, althans dat is helaas de voorspelling. Ik denk dat we nu hebben uitgevonden hoe infecties reageren op medicijnen die de virale vermeerdering en systemische ontstekingsreactie afremmen. We zullen deze nieuwe inzichten ook bij toekomstige pandemieën kunnen toepassen.”
Dit artikel werd oorspronkelijk gepubliceerd in het Engels op nationalgeographic.com
